학술기획 새로운 중추작용 진통제 타펜타돌의 도입과 통증치료
학술기획 새로운 중추작용 진통제 타펜타돌의 도입과 통증치료
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  • 승인 2014.12.08 11:25
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대한척추외과학회 추계학술대회 런천심포지엄

현재 개발된 진통제들이 대부분 단일 수용체만 표적으로 하기 때문에 한 가지 작용만 하는 것이 일반적이다.

▲ 이재협 교수(서울의대)

하지만 새롭게 개발된 타펜타돌은 단일 제제이지만 이중 작용기전으로 통증을 보다 효과적으로 조절한다. 이에 따라 단일제제 증량에 의한 부작용을 줄일 수 있고, 다제 복용 시 수반되는 약물상호작용의 위험이 적다.

통증전달 경로상, 1차 구심신경(primary afferent)에 의해 통각신호가 전달되면 substance P나 glutamate와 같은 신경전달물질이 분비되고, 상행경로(ascending pathway)를 통해 통각신호가 뇌로 전달된다. 오피오이드는 오피오이드 수용체에 결합해 substance P나 glutamate와 같은 신경전달물질의 분비를 차단하여 통각신호가 뇌로 전달되는 것을 억제한다.

또한, 뇌는 하행경로(descending pathway)를 통한 통각신호 전달을 억제하는 기전을 가지고 있는데, 이는 노르에피네프린(norepinephrine)의 분비를 통해 이루어진다. 노르에피네프린은 alpha-2 아드레날린수용체(adrenoceptor)에 결합하여 이를 활성화함으로써 substance P나 glutamate에 의한 상행경로를 통한 통각신호 전달을 차단하게 된다.

타펜타돌은 뮤-오피오이드(μ-opioid) 수용체를 활성화하고 노르에피네프린 재흡수를 억제하는 이중작용기전을 통해 통증을 억제한다.

이렇게 타펜타돌은 노르에피네프린 재흡수 억제를 통해 오피오이드 보존 효과(opioid sparing effect)를 가지고 있기 때문에 메스꺼움과 구토·변비·의존성과 같은 오피오이드에 의한 부작용이 적다. 또한 랫트(rat) 모델에서 뮤-오피오이드 수용체에 대한 친화도가 모르핀(morphine)에 비해 50배 정도 낮아 남용 위험도 적은 것으로 알려졌다.

공복상태에서 단회 투여 후 생체이용률(bioavailability)은 32%이고, 거의 대부분은 신장을 통해 배설되며, 최고 혈중 농도 도달시간은 1.25시간, 반감기는 4시간이다.

3상 임상연구에서 입증된 유효성과 안전성

무지외반증수술(bunionectomy) 후 중등증 이상의 통증을 호소하는 환자를 대상으로 4∼6시간마다 위약, 타펜타돌 속방정(immediate release, IR), 옥시코돈 속방정(oxycodone)을 복용하는 군으로 무작위배정 후 통증 강도 차이의 합(SPID, sum of pain intensity differences)을 12시간·24시간·48시간·72시간 경과시점에서 비교했다(Curr Med Res Opin.2009;25(3):765-776).

모든 평가시점에서 타펜타돌 속방정 100mg과 옥시코돈 속방정 15mg의 통증조절 효과는 비슷했으나 메스꺼움·구토·변비와 같은 위장관계 이상반응 발생은 옥시코돈에서 더 높게 나타났다.

타펜타돌 서방정(extended release, ER) 100∼250mg 1일 2회(BID), 옥시코돈 서방정(controlled release, CR) 20∼50mg 1일 2회(BID) 및, 위약의 통증조절 효과를 비교한 연구로, 시간경과에 따른 평균 통증 강도의 변화를 비교한 결과, 타펜타돌과 옥시코돈 복용군에서는 모두 위약보다 유의하게 통증 강도가 감소했으며 두 군 간 차이는 없었다(Expert Opin Pharmacother.2010;11:1787-1804).

이 외 치료중단으로 이어진 치료 관련 이상반응 발생까지 소요된 시간은 옥시코돈 복용군 대비 타펜타돌군에서 유의하게 길게 나타났다(p<0.001), 메스꺼움·변비·구토와 같은 위장관계 이상반응의 발생률도 옥시코돈군 대비 타펜타돌 복용군에서 유의하게 낮게 나타났다(p<0.001).

만성 골관절염과 요통을 호소하는 환자들에서 타펜타돌·옥시코돈·위약을 비교한 메타분석이 있다(Advanced Therapeutics 2010; 27: 381-399). 기초평가에서 피험자의 86.9%가 중증 통증을 가지고 있었으며, 시간경과에 따른 통증조절 효과를 살펴보면 타펜타돌과 옥시코돈군에서 위약대비 유의하게 통증이 감소했으나, 양군간의 차이는 보이지 않았다.

이 연구에서도 마찬가지로 옥시코돈군에 비해 타펜타돌 복용군에서 메스꺼움(36.2% vs. 20.7%)·변비(33.0% vs. 16.9%)·구토(21.0% vs. 8.2%)와 같은 위장관계 이상반응 발생이 더 낮게 나타났다(그림).

 그림 타펜타돌의 통증조절 효과 및 안정성

최근 신경병증 요소를 동반한 중증 만성 요통 환자를 대상으로 3주에 걸쳐 타펜타돌 서방정을 300mg까지 적정한 후 타펜타돌 서방정 500mg 단독투여군과 타펜타돌 서방정 300mg 및 프리가발린(pregabalin) 300mg 병용투여군으로 나누어 효과를 비교한 연구가 발표됐다(Pain Practice 2014, online April 10.1111).

평균 통증강도를 비교한 결과 타펜타돌 단독투여군 및 타펜타돌/프리가발린 병용투여군 모두에서 기초평가 대비 통증개선 효과가 있었고, 두 군 간에 유의한 차이는 없었다. 마찬가지로 신경병증성 통증 증상 항목I(neuropathic pain symptom inventory)으로 평가한 신경병증 통증에서도 두 군 모두 기초평가 대비 개선 효과를 보였으며, 군 간의 유의한 차이는 나타나지 않았다.

위장관계 부작용은 타펜타돌 단독투여군에서 높게 나타났으나, 어지럼증·졸림·피로감·두통과 같은 중추신경계 부작용은 프리가발린 병용군에서 더 높게 나타났다.

Steigerwald 연구팀은 신경병증 요소 동반여부와 상관없이 중증 만성 요통 환자를 대상으로 아세트아미노펜(acetaminophen)이나 NSAIDs, 트라마돌(tramadol)과 같은 WHO step I/II 약제에서 타펜타돌 서방정으로 교체했을때의 유효성과 안전성을 평가한 3b상 임상연구결과를 발표했다(Curr Med Res Opin. 2012; 28(6): 911-936).

그 결과 타펜타돌 서방정으로 교체 후 신경병증 요소 동반여부와 상관 없이 유의한 통증개선 효과를 보였다. 가장 흔한 이상반응으로 메스꺼움이나 어지러움, 두통 등이 있었으나, 이는 다른 3상 연구에서 보고된 것과 비슷한 수준이었다.

결론적으로 WHO step I/II 약물에서 타펜타돌 서방정으로 교체함에 따라 통증경감 효과는 개선됐고, 이상반응 발생은 기존에 보고된 수준이었다.

반대로 옥시코돈이나 펜타닐(fentanyl) 같은 step III의 강력한 오피오이드계 진통제에서 타펜타돌 서방정으로 교체한 후 이에 따른 유효성과 안전성을 조사한 연구도 있다(Adv Ther. 2013;30(3):229-59). 기존 오피오이드 진통제에서 타펜타돌 서방정으로 약제를 변경한 주된 이유는 변비·메스꺼움과 같은 부작용 때문이었다.

연구 결과 타펜타돌 서방정 교체 후 통증 강도는 유의하게 개선됐고, 위장관계 이상반응은 크게 감소한 것으로 나타났다.

대체로 오피오이드계 진통제 사용에 따른 어지럼증이나 졸림은 시간경과에 따라 개선되지만, 변비는 발생률도 높고 나아지지 않는데, 기초평가 대비 타펜타돌 서방정 교체 후 크게 개선된 결과를 보였다(36% vs 18.3%).

이 외에도 24개월 동안 오남용 정도를 비교한 결과 타펜타돌 속방정은 옥시코돈과 하이드로코돈(hydrocodone)에 비해 매우 낮은 오남용 비율을 보였으며, 이는 트라마돌과 거의 비슷한 수준이었다(J. Opioid Manag. 2012; 8(6): 395-402).

임상적용

국내에서는 2014년 8월에 허가를 받았으며, 타펜타돌 속방정(상품명: 뉴신타아이알정)은 마약성 진통제 사용을 필요로 하는 중등증 내지 중증의 급성 통증 완화에, 타펜타돌 서방정(상품명: 뉴신타서방정)은 장시간 지속적인 마약성 진통제 치료를 필요로 하는 중증 만성 통증의 완화에 적응증을 갖고 있다. 이들 치료제는 오피오이드계 진통제 사용 이력이 없는 환자에서 가장 효과적일 것으로 기대된다.

급성 통증에는 타펜타돌 속방정을 4∼6시간 간격으로 하루 최대 600mg까지 처방할 수 있고, 만성 통증에는 타펜타돌 서방정 50mg을 1일 2회로 시작하고 3일간 적정(titration)하며, 하루 최대 500mg까지 처방할 수 있다.

타 약제와 비교 시 타펜타돌 서방정 50mg은 트라마돌 200mg, 모르핀 서방정 20mg, 옥시코돈 서방정 10mg, 펜타닐 패취 12.5mcg/h와 동등한 효과가 있는 것으로 알려졌다. 갑자기 치료를 중단할 경우 금단증상이 동반될 수 있으므로 몇 일 또는 일주일 정도 시간을 두고 차츰 용량을 줄일 것이 권장된다(Drug Healthc Patient Saf. 2013 Jul;5:151-159).

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