학술기획 DPP-4 억제제와 기저 인슐린 병용 요법의 안전성과 효과
학술기획 DPP-4 억제제와 기저 인슐린 병용 요법의 안전성과 효과
  • Doctorsnews admin@doctorsnews.co.kr
  • 승인 2015.04.27 11:26
  • 댓글 0
  • 페이스북
  • 트위터
  • 네이버밴드
  • 카카오톡
이 기사를 공유합니다

올해 2월부터 인슐린과 DPP-4 억제제의 병용 요법에 보험급여가 적용돼 제 2형 당뇨병 환자들에게 치료제 선택의 폭이 늘어나게 됐다.

제 2형 당뇨병 환자의 자연 경과를 보면 진단시 이미 약 50%의 췌장 베타세포의 기능이 감소돼 있고, 시간이 지남에 따라 췌장 베타세포의 인슐린 분비 기능은 점차 감소해 결국 인슐린 치료가 필요하게 된다.

인슐린 치료의 시작은 하루 한번 주사가 가능하고 공복혈당의 조절이 편리한 기저 인슐린으로 시작하는 경우가 대부분이나 기저 인슐린 투여만으로는 식후혈당의 조절이 어려워 목표혈당 도달이 쉽지 않은 경우가 많다.

▲ 손호상 교수(대구가톨릭대학교병원 내분비대사내과)

최근 기저 인슐린으로 치료 받는 환자에게 DPP-4 억제제를 병용할 경우, 공복혈당과 함께 식후혈당의 조절에도 도움이 되고 체중 증가나 저혈당증의 위험이 증가하지 않는다는 장점이 있어 가능한 치료옵션이 될 수 있다.

특히 DPP-4 억제제 중에서도 리나글립틴(제품명: 트라젠타®)은 대부분 담즙과 위장관을 통해 배설되고, 단 5%만이 신장을 통해 배설되기 때문에 신장이나 간 기능 손상 정도와 관계없이 용량 조절이 필요 없는 이점을 가지고 있다.

인슐린 치료가 필요한 환자들은 대부분 질환이 많이 진행됐거나, 연령이 높고, 이미 신장 기능 손상이 진행된 경우가 많으므로 리나글립틴은 이런 환자에서 인슐린치료와 병용 요법으로 사용할 때에 더 편리한 선택이 될 수 있다.

본 논문은 기저 인슐린으로 혈당이 잘 조절되지 않는 제 2형 당뇨병 환자들을 대상으로 리나글립틴과 인슐린 병용요법의 유효성 및 안전성을 검토했다. 임상 디자인 상 24주간 기저 인슐린 용량의 변화 없이 투여한 후 최소 52주까지 인슐린 용량 적정화를 통해 용량을 자유롭게 조정할 수 있었다.

이를 통해 첫째, 리나글립틴의 장기간 사용에 대한 안전성을 확인하는 한편, 둘째 혈당의 변화가 일정 수준으로 유지가 가능한지, 그리고 인슐린 용량을 증가시킬 필요가 있는지도 확인했다.

혈당이 잘 조절되지 않는 제 2형 당뇨병 환자에서 인슐린과 리나글립틴 병용요법 시 위약 대비 혈당 개선 효과 보여

이번 임상 시험은 기저 인슐린 단독요법 혹은 메트포르민이나 피오글리타존을 기저 인슐린과 병용하고 있던 18세 이상의 제 2형 당뇨병 환자 1261명을 대상으로 위약 대비 리나글립틴과 인슐린 병용요법의 치료 효과 비교를 위해 이중맹검·다기관·다국가·무작위 배정·위약 대조로 19개국 167개 시험기관에서 52주 이상 진행됐다.

당화혈색소 수치가 7.0%~10.0%이며, BMI는 45 kg/㎡, 기저 인슐린으로 12주 이상 단독 혹은 메트포르민, 피오글리타존 과 병용해 치료를 받고 있는 환자가 이번 임상 시험에 참여했고, 기존에 계속 투여 받던 기저 인슐린 요법에서 리나글립틴 5mg 1일 1회 용법이나 위약을 추가해 52주 이상 투여하는 그룹에 1:1로 무작위 배정됐다.

치료 첫 24주 동안에는 기저 인슐린의 용량과 경구용 혈당강하제의 용량은 변경되지 않고, 24주 후에는 연구자의 의학적 판단에 따라 공복혈당(FPG)의 치료 목표치가 6.1 mmol/L이 되도록 기저 인슐린만 용량을 조정하는 것이 허용됐다.

이번 임상의 일차 유효성 평가변수는 베이스라인 대비 24주 후 당화혈색소의 평균 변화였다. 이차 평가변수는 베이스라인 대비 당화혈색소 및 공복혈당 수치의 변화, 52주간의 치료 후 베이스라인 대비 공복혈당 수치의 변화, 52주간의 치료 후 베이스라인 대비 평균 기저 인슐린 용량의 변화 등이었다. 그 밖의 평가변수로는 구조약물(rescue medication)의 사용 및 치료 종료시점까지의 평균 체중 변화를 관찰했고, 안전성은 이상반응 발생 빈도와 강도를 통해 평가했다.

임상 시험 결과, 24주째에 당화혈색소 수치는 베이스라인 8.3% 대비 리나글립틴 투여군은 0.58%(6.3 mmol/mol) 감소했으며 위약 투여군은 0.07%(0.8 mmol/mol)만큼 증가해 위약 대비 리나글립틴의 당화혈색소 강하 효과가 더 우수한 것으로 확인됐다(P<0.0001). 52주 후의 경우에도 베이스라인 대비 당화혈색소 수치의 평균 변화는 리나글립틴군은 0.48%(5.2 mmol/mol) 감소했으며, 위약군은 0.05%(0.5 mmol/mol) 증가했다(P<0.0001). 리나글립틴군과 위약군 간의 치료효과 차이는 76주 동안 유지됐다.

이차 평가변수인 52주 시점에서 베이스라인 대비 공복혈당 수치 평균 변화는 리나글립틴 투여군 -0.2 mmol/L, 위약 투여군 -0.3 mmol/L로 두 치료군에서 비슷하게 나타났으며, 공복혈당 목표수치 <6.1 mmol/L에 도달한 환자 비율은 리나글립틴 투여군에서 24.6%, 위약 투여군에서 19.1%로 나타났다.

▲ (그림 1) 베이스라인 대비 치료 76주차까지의 당화혈색소 변화 추이

리나글립틴과 인슐린 병용 요법, 저혈당 발생·체중증가 위험 증가시키지 않아 안전해

당화혈색소 수치 변화에 대한 여러 하위군 분석을 진행한 결과, 신장 기능(P=0.5784), 기저 인슐린 종류(P=0.9511), 연령군(P=0.1000), 경구용혈당강하제 병용 여부(P=0.64), 성별(P=0.98), 혹은 체질량지수(P=0.99)와 치료 사이에 유의한 상호 작용은 없는 것으로 나타나, 위의 요인과 관계없이 리나글립틴의 유효성이 확인됐다.

안전성 및 내약성과 관련해, 이상반응을 한 건 이상 보고한 환자들의 비율은 리나글립틴 투여군 78.4%, 위약 투여군 81.4%로 두 치료군 간에 유사한 것으로 확인됐다. 이상반응은 대부분 경증 혹은 중등증이었으며, 중증 이상반응은 리나글립틴 투여군에서 8.2%, 위약 투여군에서 8.3% 발생했다.

약물로 인한 저혈당증은 리나글립틴 투여군 중 83명, 위약 투여군 중 95명에서 발생했다. 저혈당증 발생 빈도는 24주째에서 리나글립틴 투여군 22.0%, 위약 투여군 23.2%로 나타났고, 치료 종료 시에는 리나글립틴 투여군 31.4%, 위약 투여군 32.9%로 관찰돼 두 치료군 간에 발생률이 비슷하게 나타났다.

평균 체중은 베이스라인 대비 24주째에 리나글립틴 투여군에서는 0.16kg 감소, 위약 투여군 0.12kg 증가했으며, 52주째에는 리나글립틴 투여군 0.30kg 감소, 위약 투여군 0.04kg 감소해 유의한 차이가 없었다.

고찰 : 치료 옵션으로서의 DPP-4 억제제 리나글립틴과 인슐린 병용 요법의 의미

이번 임상에서는 기저 인슐린으로 혈당 조절이 잘 되지 않는 제 2형 당뇨병 환자에서 기저 인슐린과 리나글립틴 병용요법의 효과와 장기간 안전성을 평가했다.

그 결과, 당화혈색소 수치가 7.0%~ 10.0%로 혈당 조절이 잘 되지 않는 인슐린 투여 환자에서 리나글립틴 투여 군이 위약 투여군 대비 혈당 강하 효과가 더 높았으며, 저혈당증 발생 및 체중 증가의 위험이 증가하지 않은 것으로 확인됐다.

특히, 이번 연구는 안정적인 인슐린 투여 기간(24주)과 연구자의 판단에 따라 인슐린 용량을 조정할 수 있는 연장 기간(24주 이후)을 포함해 리나글립틴을 평가했다는 점에서 다른 연구와는 차이를 보인다.

실제로 기저 인슐린에 리나글립틴을 추가했을 때 체중증가나 저혈당의 발생이 증가하지 않아 병합요법의 초기에도 비교적 안전하게 혈당조절이 가능하다는 것이 임상에서 가장 중요한 점이라고 할 수 있다.

앞서 설명한 것처럼 다른 DPP-4 억제제와 다른 리나글립틴의 배설경로는 신장 기능이 손상된 환자에서도 투여 용량을 조절할 필요가 없는 이점이 있다.

이전의 연구 결과에 따르면 신장 손상 정도가 중증인 환자들에게 리나글립틴을 장기간 사용했을 때에도 내약성이 우수하고 효과적인 것으로 나타나 신장기능이 감소돼 있는 인슐린 치료 환자들에게 안전한 치료 옵션이 될 수 있다.

즉, 인슐린과 리나글립틴 병용요법은 노인이나 신장 기능이 손상된 환자들에서도 용량 조절 필요 없이 복용이 가능하다.

경구용 혈당강하제 투여에도 불구하고 혈당이 제대로 조절되지 않을 경우, 기저 인슐린의 추가가 가장 효과적이라는 점을 고려할 때 이번 임상을 통해 확인된 리나글립틴의 안전성과 유효성은 향후 인슐린과 DPP-4 억제제 병용요법을 고려하는 많은 환자들에게 치료 옵션 선택의 폭을 넓혀 줄 것으로 기대되고 있다.

(* 리나글립틴과 피오글리타존의 병용요법은 국내 허가사항에 포함되어 있지 않습니다.)
본 페이지는 한국베링거인겔하임과 한국릴리의 후원으로 기획됐으나 기사내용은 회사와 무관합니다.

댓글삭제
삭제한 댓글은 다시 복구할 수 없습니다.
그래도 삭제하시겠습니까?
댓글 0
0 / 400
댓글쓰기
계정을 선택하시면 로그인·계정인증을 통해
댓글을 남기실 수 있습니다.

* 기사속 광고는 빅데이터 분석 결과로 본지 편집방침과는 무관합니다.