다비가트란 뇌졸중 예방 효과 및 안전성

임상 현장에서 심방세동 환자 대상

지난 4월 심방세동 환자의 뇌졸중 예방을 주제로 효과적인 항응고 치료 방안을 모색하기 위한 학술 심포지엄이 개최됐다.

좌장은 김종성 교수(울산의대), 신동구 교수(영남의대)가 맡았으며, 현장에서는 Diener 교수(독일 Duisberg-Essen 대학)와 Elalamy 교수(프랑스 Tenon 병원), 박형욱 교수(전남의대)가 차례로 강연한 후, 오용석 교수(가톨릭의대)와 홍근식 교수(인제의대)가 패널로 참여한 토론이 이어졌다.

본지에서는 박형욱 교수의 강의 내용이었던 '심방세동 환자의 뇌졸중 예방을 위한 프라닥사 리얼월드 데이터'를 중심으로 이날의 강연 및 토론 내용을 요약·정리 했다.

심방세동 환자의 뇌졸중 예방을 위한 신규 경구용 항응고제(New Oral Anticoagulant, NOAC)가 임상 현장에서 처방 경험이 늘고 있는 추세이다. 이 중 프라닥사(성분명: 다비가트란 에텍실레이트)는 현재 100여개 이상의 국가에서 심방세동 환자의 뇌졸중 예방 치료를 위해 사용 되고 있으며 국내에서는 지난 2011년 2월 식약처 허가를 받았다.

이번 심포지엄에서는 프라닥사와 관련해 심방세동 환자의 뇌졸중 치료 전략 및 프라닥사 치료를 받는 환자의 수술 전후 관리, 실제 치료 환경에서의 치료 효과에 관한 내용들이 다뤄졌다. 이 가운데 미국 및 아시아 지역(말레이시아·홍콩), 한국의 리얼 월드 데이터를 중심으로 비교 검토했다.

미국 FDA Medicare Study

Medicare Study에서는 65세 이상의 심방세동 환자 13만 4000명을 대상으로 프라닥사와 와파린의 치료 효과를 비교 검토했다. 연구 결과 허혈성 뇌졸중(Ischemic stroke)·두개내 출혈(Intracranial haemorrhage, ICH)·뇌내 출혈(Intracerebral haemorrhage)·사망률(Mortality)이 모두 와파린 치료군보다 프라닥사 치료군에서 낮은 비율로 나타났다.

특히 프라닥사 치료군에서는 와파린 치료군 대비 심각한 출혈 위험인 두개내 출혈 및 뇌내 출혈 위험이 각각 66%(adjusted HR 0.34, 95% CI 0.26-0.46, p<0.001), 67%(adjusted HR 0.33, 95% CI 0.24-0.47, p<0.001) 가량 낮았으며, 주요 출혈(Major Haemorrahage) 및 입원을 필요로 하는 출혈의 경우 프라닥사 치료군과 와파린 치료군이 유사했다.

이러한 임상적 효과 및 안전성 프로필은 프라닥사의 대규모 임상연구인 RE-LY®(Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapY) 연구 결과와 유사했다.

아울러 Medicare Study 분석 결과. 급성 심근경색(acute MI) 발생률의 경우 프라닥사 치료군이 연간 1000명 중 15.7명, 와파린 치료군이 연간 1000명 중 16.9명으로 양 치료군 간에 유의한 차이가 없었다(adjusted HR 0.92, 95% CI 0.78-1.08, p=0.29).

용량 별(75mg※, 150mg) 분석결과에서도 프라닥사 치료군은 와파린 치료군 보다 허혈성 뇌졸중 발생 및 사망 위험을 줄였으며 특히 두개내 출혈에 있어서 프라닥사 고용량(150mg)은 와파린 치료 시보다 두개내 출혈 발생 위험을 70%(HR 0.30, 95% CI 0.21-0.42) 가량 줄이는 것으로 나타났다.

아시아 환자 대상 리얼 월드(Real-World) 데이터 : 말레이시아·홍콩 연구

아시아에서는 말레이시아와 홍콩에서 프라닥사 치료의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 관찰 코호트 연구가 진행됐다. 먼저 말레이시아에서는 2010년부터 2013년까지 510명의 환자(평균 연령 68세, CHA2DS2-VASc 점수의 중앙값 2점)를 대상으로 프라닥사 치료를 시행했다.

관찰 기간 중 허혈성 뇌졸중은 1건도 발생하지 않았고, 주요 위장관계 출혈은 환자의 0.4%(N=2), 소화불량(Dyspepsia)은 전체의 3.9%(N=20)에서 나타났으며, 이는 RE-LY®임상연구에서 보여진 부작용, 출혈합병증 발생 비율보다 더 낮은 수치이다.

홍콩에서는 심방세동 진단을 받았고 CHA2DS2-VASc 점수가 >1인 8754명의 환자를 대상으로 와파린(N=1428), 프라닥사(N=393) 및 아스피린(N=3600) 치료를 받은 환자들과 항혈전치료(antithrombotic therapy)를 받지 않은 환자들(N=3333)의 임상 경과를 비교 관찰했다.

그 결과 프라닥사 치료를 받은 환자들이 가장 낮은 허혈성 뇌졸중 발생률(2.24%/year)을 보였으며, 두개내 출혈(ICH) 발생 위험도 프라닥사 치료군에서 가장 낮았다(0.32%/year).

한국인 심방세동 환자 대상 NOAC 치료 효과의 비교

전남대병원에서 2011년부터 2012년까지 CHA2DS2-VASc 2점 이상인 심방세동 환자 1319명을 대상으로 와파린(N=993)과 프라닥사(N=267), 리바록사반(N=59)의 치료 효과와 안전성을 추적 관찰했다. 이 연구에서 신부전은 추정 사구체 여과율(eGFR, estimated glomerular filtration rate)이 60mL/min/1.73㎡ 미만인 경우로 정의했다.

치료 유효성 평가 기준으로는 사망률·심부전(heart failure)으로 인한 입원, 새로운 뇌졸중 발생률(New-onset Stroke) 및 심근경색 발생률을, 안전성 평가 기준으로는 주요 출혈(Major Bleeding) 및 경미한 출혈(Minor bleeding) 발생 여부를 확인했다.

한편 환자 특성 측면에서 NOAC 치료군과 와파린 치료군의 평균 eGFR이 각각 82.1mL/min, 83.8mL/min로 양 치료군 간에 신장 기능은 유사했으나(P=0.129), 환자의 평균연령 및 고혈압을 앓고 있는 환자의 빈도·과거의 뇌졸중·일과성 허혈발작(TIA) 병력이 있는 환자의 비율·평균 CHA2DS2-VASc 점수는 NOAC 치료군에서 더 높았다(각각 P<0.001).

관찰 연구 결과 신장 기능에 관계 없이 전체 환자군에서 NOAC 치료군이 와파린 치료군 보다 출혈위험이 유의하게 낮게 나타났다(p<0.001)． 신장 기능이 저하(eGFR < 60mL/min)된 환자군에서 심장 관련 이상반응과 심근경색, 새로운 뇌졸중 발생률 등을 포함한 종합적인 임상경과(composite clinical outcome)는 NOAC 치료군이 더 우수했다(P=0.033).

또한 신장 기능이 저하된 환자(eGFR < 60mL/min)의 경우, NOAC 치료가 와파린 치료 대비 주요 출혈 위험을 크게 낮춘 것으로 확인돼, (6.8% vs. 21.8%, P=0.009) 신장 기능 문제가 있는 환자를 대상으로 출혈 위험에 대한 우려가 있는 경우 NOAC 치료가 선호될 수 있을 것으로 보인다<표>.