마크쿠퍼 모나쉬의대 당뇨학과 교수 인터뷰
ADA/EASD 가이드라인 발표…당뇨시장 재편 가능성↑

대표적인 만성질환, 당뇨의 치료제 트렌드가 변하고 있다. 메트포르민, DPP-4 억제제, 인슐린 등 오랜 기간 사용된 치료제에 SGLT-2 억제제, GLP-1 유사체 등 새로운 계열의 약물이 존재감을 드러내는 형국이다.

특히 SGLT-2 억제제는 여러 이슈를 몰고 다니고 있다. 선도 제품이 심혈관계 안전성은 물론 심혈관계 혜택까지 입증하는 등 안전성·효과성 입증에 앞장서는 가운데 후속 약물들 또한 계열효과임을 증명하고자 관련 임상을 이어가고 있다.

국내에서도 빠르게 SGLT-2 억제제 처방이 확대되고 있다. 최근에는 DPP-4 억제제와의 병용처방에 대한 국민건강보험 급여 확대가 이슈로 떠올랐다. 범위에 대해서는 여전히 논란이 있지만, SGLT-2 억제제 처방 확대가 추진력을 얻을 것으로 예상된다.

하지만 세계적으로 SGLT-2 억제제에 대한 갑론을박은 여전하다. 비교적 최근에 개발된 탓에 제품별 임상이 다른 계열에 비해 부족해 의견이 분분하기 때문이다.

이에 각국의 당뇨병 치료 전문가들은 SGLT-2 억제제에 대한 최신 정보와 트렌드를 주고받기 위해 분주히 움직이고 있다.

<의협신문>은 대한당뇨병학회의 국제 학술대회인 'ICDM(International Congress of Diabetes and Metabolism) 2018'의 연자로 내한한 마크 쿠퍼 호주 모나쉬의대 당뇨학과 교수를 만나 SGLT-2 억제제에 대한 의견을 들어봤다.

Q. 최근 SGLT2 억제제가 제2형 당뇨병 치료 시장을 재편할 수 있을지에 대해 관심이 크다. 얼마 전 다파글리플로진의 DECLARE 임상연구 Top-line 결과가 발표됐다. 해당 결과를 바탕으로 SGLT-2 억제제의 심혈관계 혜택을 '계열 효과'로 보는 것에 대한 의견이 분분하다. 이에 대해 어떻게 생각하나?

심혈관계 안전성과 심혈관계 혜택, 두 가지로 나눠 접근할 필요가 있다. 우선 심혈관계 안전성은 이미 타 계열의 치료제에서도 여러 차례 확인된 바 있어 주요 포인트는 아니다.

SGLT-2 억제제가 주목받는 이유는 심혈관계 안전성뿐 아니라 혜택과 우월성까지 입증했기 때문이다. 심혈관계 혜택을 계열 효과로 보는 것에 대해서는 아직 단정 짓기 어려운 상황이다.

엠파글리플로진과 카나글리플로진은 심혈관계 관련 사망, 비치명적 심근경색 또는 비치명적 뇌졸중(3-point MACE) 혜택을 입증했지만, 다파글리플로진은 아직 데이터가 발표되지 않아 SGLT-2 억제제의 심혈관계 혜택을 계열 효과로 이야기하기에는 좀 더 시간이 필요하다.

카나글리플로진은 CANVAS 연구에서 하지 절단의 위험성이 발견됐지만 엠파글리플로진은 전혀 발견되지 않았다. 이렇게 같은 SGLT-2 억제제 계열 약제인데도 다른 결과를 보이는 것이 임상연구 설계의 상이성에서 기인한 것인지도 지켜봐야 한다.

Q. 최근 미국당뇨병학회(ADA)와 유럽당뇨병학회(EASD) 통합 가이드라인이 발표됐다. 가이드라인에서는 메트포르민 치료에 실패한 심혈관계 질환 및 만성 신장병 환자에 SGLT-2 억제제를 DPP-4 억제제보다 먼저 권고하고 있다. ADA·EASD 통합 가이드라인 발표가 SGLT-2 억제제 처방 트랜드 및 환경에 어떤 영향을 미칠 것으로 예상하는가?

이번 가이드라인 발표는 SGLT-2 억제제 처방 트랜드에 매우 중요한 영향을 미칠 것으로 예상한다. 미국의 경우 심혈관계 관련 사망 위험 감소에 대한 적응증 추가 후 엠파글리플로진의 처방량이 상당히 증가했다. 이는 호주도 마찬가지로 과거보다 좀 더 많은 환자들이 엠파글리플로진을 비롯한 SGLT-2 억제제로 치료를 시작할 수 있게 됐다.

가이드라인 발표와 더불어 SGLT-2 억제제의 신장 보호 혜택 역시 매우 중요한 측면으로 부상하고 있다. DECLARE 연구 결과를 통해 SGLT-2 억제제의 효과 등이 추가로 확인된다면 향후 SGLT-2 억제제 시장은 더욱 성장할 것으로 보인다.

Q. 통합 가이드라인에서도 심혈관계 혜택에 대한 적응증을 획득한 치료제를 사용할 것을 권장하고 있다. 여전히 SGLT-2 억제제 권고기준에 부합하는 국내 출시 치료제는 엠파글리플로진뿐인 것이다. 세계적으로 55개 이상의 가이드라인에서도 EMPA-REG OUTCOME 임상 결과를 바탕으로 엠파글리플로진을 권고하고 있다. EMPA-REG OUTCOME 결과가 발표된 지 3년이 지났고 DECLARE 연구 등 추가적인 연구 결과가 나오고 있는 지금, EMPA-REG OUTCOME 임상연구 결과의 의미는 현재에도 유효할까?

EMPA-REG OUTCOMR 연구가 랜드마크 연구임에는 틀림이 없다. EMPA-REG OUTCOME 연구 이후보다 좋은 효과를 확인한 임상연구는 없었다.

카나글리플로진의 CREDENCE 연구에서 사구체여과율이 낮은 환자군에 대해서도 카나글리플로진을 사용할 수 있는 것으로 확인됐지만, 이 역시 이미 EMPA-REG OUTCOME 연구를 통해 확인된 내용이다.

다파글리플로진의 경우 CVD-REAL 연구를 통해 리얼월드에서 좋은 결과를 보여줬다. 하지만 DECLARE 연구에서는 3-point MACE의 유의한 개선은 기대하기 어려울 것으로 예상된다.

또다른 엠파글리플로진 임상이 오는 11월 미국심장학회(AHA) 현장에서 리얼월드 데이터가 발표될 예정이다. 역시 긍정적인 데이터가 나올 것으로 예상된다.

특히 SGLT-2 억제제의 심혈관계 및 신장 보호 효과가 비당뇨 인구에게도 적용될 수 있을까에 대한 논의 역시 기대되는 부분이다. 관련 연구들이 진행되고 있지만, 이는 임상적 유용성과 더불어 약물의 기전을 이해하는 데도 매우 중요한 역할을 할 것으로 생각한다.

Q. 최근 한국에서는 성분과 관계없이 SGLT-2 억제제와 DPP-4 억제제 병용 투여에 대한 보험급여 확대 적용에 논란이 일고 있다. 병용요법 급여화에 대해 어떻게 생각하는가?

호주의 경우 지난 4월부터 SGLT-2 억제제와 DPP-4 억제제의 병용 처방이 급여화됐다. 의료진이 병용 처방에 기대하는 가장 큰 역할은 혈당 조절의 개선이다.

하나의 치료제를 투여할 때보다 두 가지를 함께 사용하면 혈당 조절에 도움이 되기 때문이다. 이전에는 혈당 조절에 어려움이 있는 환자에게 인슐린을 처방했으나, 이번 허가로 인슐린 처방 가능성 역시 낮아졌다. 이는 환자들에게 매우 중요한 측면이다.

또 메트포르민으로 치료 중인 환자 중 3제 요법이 필요한 환자의 경우 병용 처방으로 저혈당증 및 인슐린으로 인한 체중 증가 등을 예방할 수 있어 병용 처방이 이들에게도 매우 유용하리라 생각한다.

결론적으로 병용 처방은 메트포르민 치료 여부와 관계없이 유용한 조합이 될 것이다.

Q. 이번 ADA/EASD 통합 가이드라인에서는 GLP-1 유사체 사용 역시 높은 수준으로 권고하고 있다. 그렇다면 메트포르민 처방 후 바로 GLP-1 유사체 처방으로 넘어갈 수도 있지 않나?

이런 처방이 많이 이뤄지지 않을 것으로 생각한다. 개인적으로는 이번 가이드라인에서도 강조하고 있듯 메트포르민 치료 후 심혈관계 혹은 신장질환이 의심될 경우, 바로 SGLT-2 억제제를 사용할 것이다.

GLP-1 유사체 역시 유용한 치료옵션이지만, 이는 주사제이고 위장관계 부작용 측면에서 의사보다 환자 입장에서도 덜 선호하는 옵션이다.

다만 장기적으로는 GLP-1 유사체 역시 DPP-4 억제제를 대체할 수 있을 것으로 생각한다. 매일 주사를 맞아야 하는 번거로움과 부작용 발생 등 불편함이 있지만, 치료 효과가 높기 때문이다.

최근에는 주 혹은 월 단위로 투약이 가능한 GLP-1 유사체 또한 개발되고 있다. 하지만 GLP-1 유사체의 신장 보호 효과는 SGLT-2 억제제만큼 좋지 않고 심부전 감소 데이터도 없다.

Q. 한국의 의료진들에게 당뇨병 치료와 SGLT-2 억제제에 대해 전하고 싶은 메시지가 있다면?

당뇨병 치료에 있어 중요한 것은 단순히 혈당을 낮추는 것이 아니라, 혈당을 '어떻게' 낮추느냐다. 이러한 선례는 고혈압 치료에서도 확인할 수 있다. 과거에는 혈압 감소에만 연연했으나, 동반 질환에 따라 각기 다른 치료제를 사용하며 시장이 변화했다. 당뇨병 치료 역시 마찬가지다.

당뇨병 치료에 있어 초기 100년간 사용할 수 있는 약물은 인슐린, 메트포르민, 설포닐우레아 3개뿐이었지만, 당뇨병 환자 유병률이 급증함에 따라 10여 년 전부터 다양한 치료제가 등장했다.

새로운 치료제 사용도 중요하지만, 당뇨병 치료에 있어 운동, 식이요법 등 생활 습관 변화가 함께 병행되어야 한다는 점을 강조하고 싶다.