연세의대 연구팀, FAK· FLT3의 활성 저해하는 물질 발굴
백혈병·유방암 등에 적용 가능한 새 치료 약물 개발 가능성 확인
유방암을 유발하는 단백질 FAK(Focal Adhesion Kinase)의 활성을 저해할 수 있는 신규 표적항암제 선도물질이 발굴됐다.
연세대학교 의과대학 의생명과학부 심태보 교수 연구팀은 구조-활성 상관관계(SAR study)연구를 통해 FAK와 FLT3의 활성을 저해하는 신규 표적항암제 선도물질을 발견했다. 이번 연구 결과는 '저널 오브 메디시널 케미스트리(Journal of Medicinal Chemistry, IF: 7.446)' 최신호 Front Cover article로 선정됐다.
세포의 접착, 이동 과정에 관여하는 국소-접착 관련 단백질 키나아제 FAK는 세포의 생존 뿐만 아니라 세포 간 접착에도 중요한 역할을 한다. FAK의 과발현은 유방암, 난소암, 대장암, 뇌암 등 다양한 조직의 원발성 암과 전이성 종양을 유발한다. FAK을 저해하면 암세포의 전이와 성장을 막을 수 있다.
FAK는 암 조직이 몸에서 더 이상 자라지 않게 도움을 주는 혈관신생 기능 뿐 아니라 항종양 면역에도 중요한 역할을 한다. FAK 단백질 저해제의 개발은 암 발생과 전이를 억제할 수 있을 것으로 기대되고 있지만 현재까지 FAK 저해 기전의 약물은 출시되지 않았다.
연구팀은 FAK 단백질을 조절할 수 있는 신규 표적항암제 선도물질을 도출하기 위해 신규 저해제 40종을 설계-합성했다. 이를 구조-활성 상관관계(SAR study) 연구를 통해 최종적으로 최적의 대표화합물을 선별했다.
대표적인 삼중음성유방암(TNBC)세포를 이종이식한 마우스모델에 대표화합물(26번 저해제)을 경구 투여한 결과 유방암 종괴 부피가 감소했다. 특히 70 mpk를 투여했을 때 대조군과 비교해 50% 이상EMB00004bd015e2 감소함을 보였고 기존 대표 FAK 저해제(PF562271)와 비교해서도 동일 용량에서 종괴 부피 감소 효과가 더 우수하게 나타났다. 유방암 전이 모델에서도 대표화합물(26)을 마우스모델에 경구투여했을 때 림프절을 통한 유방암 전이가 감소함을 확인했다.
또한 연구팀은 본 대표화합물을 급성 골수성 백혈병(AML)에서 가장 흔하게 발생하는 FLT3(FMS-like tyrosine kinase3) 돌연변이에도 적용했다. 급성 골수성 백혈병 환자 중 40%는 FLT3 돌연변이를 보유하고 있다. 기존에 FLT3 돌연변이를 표적으로 하는 FLT3 저해제가 FDA 승인됐지만, 기존 저해제에 대한 내성 돌연변이종의 출현으로 내성을 극복할 수 있는 저해제의 개발이 필요한 실정이다.
연구팀은 FLT 돌연변이를 보유한 종양이식 마우스 모델에 대표화합물(26)을 경구투여했다. 그 결과, 이식된 FLT 돌연변이를 보유한 종양의 부피가 90% 이상 감소함을 확인했다.
심태보 교수는 "이번 연구를 통해 FAK과 FLT3 돌연변이종을 효과적인 저해할 수 있는 신규 선도물질을 도출했다"라며 "후속 연구를 통해 FAK와 FLT3 내성 돌연변이를 저해할 수 있는 신규 약물을 개발할 수 있을 것으로 기대된다"고 말했다.
