고성호 한양의대 교수팀, 미세아교세포·성상교세포 등서 GnRHR 발현
국제학술지 '뇌, 행동 및 면역' 논문 게재…"신경염증 조절 메커니즘 밝혀"
"인지·기억력 등 행동 개선 확인…향후 진행 임상3상 과학적 근거 될 것"
젬백스앤카엘이 알츠하이머병 치료제로 개발 중인 'GV1001'의 신경 염증 억제 기전이 밝혀졌다.
고성호 한양의대 교수팀(한양대구리병원 신경과)의 'GV1001의 알츠하이머병 치료 기전' 연구논문이 국제학술지 <뇌, 행동 및 면역>(Brain, Behavior and Immunity·IF=19.227) 25일자 온라인판에 게재됐다.
고성호 교수팀은 이번 논문을 통해 신경염증에 주요하게 작용하는 대표 비신경세포인 미세아교세포(microglia)와 성상교세포(astrocyte)에 GV1001이 특이적으로 작용해 뇌 내 신경염증을 완화시킨다는 가설을 입증했다.
가장 주목할 부분은 성선자극호르몬 방출호르몬 수용체(gonadotropin-releasing hormone receptors·GnRHR)가 해마 및 대뇌피질 내에 존재하는 이 두 세포에서 발현되고 있음을 처음으로 규명한 점이다. GnRH는 인체에 떠돌아다니는 작은 펩타이드 조각 형태의 생체 호르몬이며 이와 결합하는 수용체가 GnRHR이다.
연구팀은 신약후보물질 GV1001이 GnRHR에 결합해 미세아교세포와 성상교세포를 직접적으로 조절한다는 새로운 사실을 규명했다. GV1001의 뇌내 면역 조절 사이토카인 역할을 두 세포의 GnRHR 발현에서 찾아냈다.
이 연구에서 인간의 알츠하이머병과 가장 유사한 병리기전을 보이는 삼중 형질전환 마우스 모델에서 GV1001의 GnRHR 활성화를 통한 신경염증 조절과 그로 인한 인지 및 기억력 등 행동 개선을 확인했다.
논문에 따르면 젊은 개체의 마우스 모델뿐만 아니라 병증의 정도가 심하게 나타나는 늙은 개체의 마우스 모델에서도 GV1001에 의한 기억력 및 인지 능력 향상이 나타났고, 아밀로이드 플라크 및 타우의 과인산화로 인한 응집, 신경염증 등이 모두 효과적으로 감소했다.
이번 논문은 연구팀의 당초 목적이었던 다중기전 약물 GV1001의 치료 기전 규명뿐만 아니라 신경염증 조절의 근본적 메커니즘을 밝힘으로써 알츠하이머병 치료제 개발에 새 방향을 제시했다. 신경염증 조절은 최근 신경퇴행성 질환의 치료 타깃으로 대두되고 있다.
고성호 교수는 "이번 연구결과는 중등도 및 중증 알츠하이머병 2상 임상시험에서 확인된 GV1001의 치료적 유효성에 대한 작용기전으로 해석할 수 있다"면서 "진행 중인 알츠하이머병 글로벌 임상2상과 향후 진행할 임상3상의 과학적 근거가 될 것"이라고 말했다.
고성호 교수팀은 지난 2014년 GV1001이 아밀로이드 베타(Aβ) 독성 및 여러 스트레스 요인으로부터 신경세포를 보호한다는 연구 논문을 국제학술지 <노화 신경생물학>(Neurobiology of Aging)에 게재했으며, 성공적인 결과를 도출한 국내 2상 임상시험에 대해서도 지난 2021년 저명 국제학술지 <알츠하이머 연구 및 치료>(Alzheimer's Research & Therapy)에 논문을 게재했다.
젬백스 관계자는 "이번 논문은 지난 2014년 발표된 비임상 논문 이후 10년 만에 대표적인 알츠하이머병 마우스 모델을 이용해 GV1001의 치료 효과와 작용 메커니즘을 규명해 냈다는 점에서 과학적으로도, 임상적으로도 의의가 크다"면서 "그동안 다양한 전임상 및 임상시험을 통해 GV1001 고유의 항염, 항산화 작용과 관련된 다중 약리기전을 연구해 온 젬백스는 한양대 연구팀을 지원한 지 10여 년만에 '기전 규명'이라는 큰 결실을 맺었다"고 설명했다..
이어 "GV1001은 항염, 항산화, 아밀로이드 플라크 및 타우 응집의 감소 등 여러 타깃에 동시에 작용해 결과적으로 뇌 내 신경염증을 감소시키는 결과를 나타냈다"라며 "GV1001의 중요한 작용기전 하나가 밝혀진 만큼 진행 중인 임상이 한층 더 탄력을 받게 될 것"이라고 덧붙였다.
