종양 마크로파지 매개 면역억제 기전 규명…[Theranostics] 발표
서울의대 석승혁(미생물학교실)·최홍윤(핵의학과)·정혜원(의학연구원) 연구팀
국내 연구진이 암 면역치료 효과를 향상시킬 수 있는 항암 치료 타겟을 발굴했다.
서울의대 석승혁 교수(미생물학교실)·정혜원 연구조교수(의학연구원) 연구팀과 최홍윤 교수 (서울대병원 핵의학과)는 단일세포 전사체를 이용해 초기 종양 성장단계에서 관여하는 마크로파지 매개 미세환경을 다각도로 규명, 이를 통해 면역억제 환경 조성에 관여하는 핵심 인자를 발굴했다고 15일 밝혔다.
종양 연구자들은 면역 관문 억제제를 비롯한 면역항암제의 저항성 원인으로 T세포 외에 T세포를 강력하게 조절하는 면역억제성 세포인 마크로파지를 지목하고 있다. 미세환경 내 상당수를 차지하는 주요 구성 세포인 종양 마크로파지는 혈관 신생 작용·면역 억제·혈관 외 기질(extracellular matrix) 조절 등을 통해 암 세포에 유리한 환경을 조성하고, 암 세포 성장 및 전이를 도와주는 것으로 알려져 있다.
대부분 연구는 주로 종양 미세환경 내 마크로파지를 제거하는 방식의 치료 타겟팅을 설정하고 있다.
서울의대 연구팀은 "종양 미세환경에는 암 세포를 제거하고 T세포를 활성화시킬 수 있는 염증성 마크로파지도 함께 존재하기 때문에 마크로파지 제거 시 면역억제성 마크로파지(적군)와 염증성 마크로파지(아군)가 함께 제거돼 전신 부작용을 야기하고, T세포 활성화 및 항암 효능이 상대적으로 감소한다"고 지적했다.
서울의대 연구팀은 종양 미세환경 내 마크로파지에 의해 가장 결정적으로 조절 받게 되는 핵심 세포 및 타겟을 발굴하는데 초점을 맞췄다.
유방암 모델에서 마크로파지 선택적 제거 약물(클로드로네이트)을 주입한 뒤, 마크로파지 유무에 따른 종양 미세환경 내 암 세포와 면역세포를 단일세포 전사체 기반 분석을 진행했다.
분석 결과, 종양 내 마크로파지를 제거했을 때 암세포와 T세포에서 가장 큰 변화가 관찰됐다. 암 세포는 전이 능력을 의미하는 Epithelial-to-Mesenchymal Transition(EMT)이 감소했으며, 암 세포를 공격하는 CD8+ T세포 수가 증가했다.
서울의대 연구팀은 이를 통해 마크로파지가 암 전이 및 면역억제 환경 조성에 주요 역할을 한다는 사실을 확인하고, 종양 마우스 모델을 통해 마크로파지의 의존적 조절 인자로 Galectin-1이 관여한다는 사실도 검증했다.
서울의대 연구팀은 "마크로파지가 면역억제성 미세환경을 형성하는데 관여하는 가장 결정적 핵심 인자인 Galectin-1을 억제하면 종양 감소와 기존 면역항암제의 치료 효율을 증대시킬 수 있을 것"이라고 밝혔다.
연구 결과는 세계적 권위 국제 학술지 [Theranostics](IF: 12.4) 온라인판 최근호에 게재됐다.
항암제 시장은 연평균 9∼12% 늘어나고 있다. 전체 항암제 중 면역항암제는 2025년까지 500억 달러(57조 4350억 원)까지 증가할 전망이다.
현재 면역항암제 중 가장 큰 시장을 차지하고 있는 anti-PD1/PD-L1 면역 관문 억제제 치료 효율은 암종에 따라 다르지만 평균 20∼30%로 보고되고 있다.
이번 연구는 한국연구재단 신약단 원천기술개발사업의 지원을 받아 수행했다.
