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updated. 2024-07-21 16:46 (일)
베타-아밀로이드 섭식 메커니즘 규명…알츠하이머병 치료 새 전망

베타-아밀로이드 섭식 메커니즘 규명…알츠하이머병 치료 새 전망

  • 송성철 기자 medicalnews@hanmail.net
  • 승인 2024.07.11 17:50
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TREM2 핵심 역할…미아교세포 타겟 새 치료전략 단서 제시
서울대·성균관대 공동연구팀, 9일 [Advanced science] 발표

알츠하이머병(AD) 진행 중 외부화된 포스파티딜세린(ePtdSer)과 베타 아밀로이드(Aβ) 플라크에 대한 미세아교세포의 활동과 TREM2 발현 변화를 나타낸다. 초기 알츠하이머병 단계(왼쪽)의 손상된 뉴런은 표면에 외부화된 포스파티딜(ePtdSer) 양성 Aβ플라크를 방출한다. TREM2 발현이 증가한 미세아교세포는 ePtdSer 양성 Aβ 플라크를 인식하고 식균작용을 통해 제거한다. 진행된 알츠하이머병 단계(오른쪽)의 알츠하이머병이 진행됨에 따라 ePtdSer 양성 Aβ 플라크의 양이 현저히 증가한다. 그러나 TREM2 발현이 감소한 미세아교세포는 ePtdSer 양성 Aβ 플라크를 효과적으로 제거하지 못한다. 종합적으로 TREM2의 발현 수준이 알츠하이머병 진행에 따라 미세아교세포의 식균작용 능력에 중요한 영향을 미친다는 것을 시사한다. 초기 단계에서는 TREM2가 높은 미세아교세포가 ePtdSer 양성 Aβ 플라크를 잘 제거하지만, 알츠하이머병이 진행됨에 따라 TREM2 발현이 감소해 식균작용 효율이 떨어진다. [그래픽=서울대학교의과대학] ⓒ의협신문
알츠하이머병(AD) 진행 중 외부화된 포스파티딜세린(ePtdSer)과 베타 아밀로이드(Aβ) 플라크에 대한 미세아교세포의 활동과 TREM2 발현 변화를 나타낸다. 초기 알츠하이머병 단계(왼쪽)의 손상된 뉴런은 표면에 외부화된 포스파티딜(ePtdSer) 양성 Aβ플라크를 방출한다. TREM2 발현이 증가한 미세아교세포는 ePtdSer 양성 Aβ 플라크를 인식하고 식균작용을 통해 제거한다. 진행된 알츠하이머병 단계(오른쪽)의 알츠하이머병이 진행됨에 따라 ePtdSer 양성 Aβ 플라크의 양이 현저히 증가한다. 그러나 TREM2 발현이 감소한 미세아교세포는 ePtdSer 양성 Aβ 플라크를 효과적으로 제거하지 못한다. 종합적으로 TREM2의 발현 수준이 알츠하이머병 진행에 따라 미세아교세포의 식균작용 능력에 중요한 영향을 미친다는 것을 시사한다. 초기 단계에서는 TREM2가 높은 미세아교세포가 ePtdSer 양성 Aβ 플라크를 잘 제거하지만, 알츠하이머병이 진행됨에 따라 TREM2 발현이 감소해 식균작용 효율이 떨어진다. [그래픽=서울대학교의과대학] ⓒ의협신문

국내 연구진이 미세아교세포의 TREM2(Triggering receptor expressed on myeloid cells 2) 수용체가 베타-아밀로이드(Aβ)로 유발된 신경세포의 포스파티딜세린(ePtdSer) 부위를 인지, Aβ를 제거하는 데 핵심 역할을 한다는 사실을 규명했다. 알츠하이머병 치료에 미세아교세포를 타겟으로 치료 전략을 개발하는 데 중요한 단서를 제공했다는 점에서 주목받고 있다.

서울대학교의과대학 연구팀(교신저자 묵인희 교수·공동 제1저자 한종원 박사과정생)과 성균관대 연구팀(공동제1저자 박종찬 교수·생명물리학과)은 아밀로이드 플라크 주변에서 TREM2 의존성 미세아교세포의 식균작용에 관한 새로운 메커니즘을 규명, 국제학술지 [Advanced science] 7월 9일자에 발표(논문명 Microglia Gravitate toward Amyloid Plaques Surrounded by Externalized Phosphatidylserine via TREM2)했다고 11일 밝혔다.

알츠하이머병(AD)은 뇌 조직에서 비정상적으로 베타-아밀로이드를 축적해 아밀로이드 신경반(Aβ plaque)을, 타우(Tau) 단백질이 신경 섬유 다발(neurofibrillary tangle)을 형성하는 것이 특징적으로 나타난다. 신경세포의 손상과 지속적인 신경염증 반응으로 기억 및 인지기능 저하를 초래하는 퇴행성 뇌 질환이다.

미세아교세포(Microglia)는 뇌와 척수의 주요 신경아교세포로 평상 시 뇌 속 주변 환경을 탐지해 손상된 신경세포와 이물질·감염원으로부터 뇌세포를 보호한다. 알츠하이머병의 주요 원인 물질인 Aβ 단백질 감지 시 활성화돼 포식·분해하는 청소부 역할을 한다. 최근 연구에 따르면, 미세아교세포는 뉴런 표면에 노출된 외부화된 포스파티딜세린(ePtdSer)을 인식해 시냅스를 가지치기하며, 이 과정은 TREM2 수용체에 의해 조절된다고 보고했다. 하지만 아직까지 Aβ플라크의 TREM2 매개 식세포작용 원동력은 알려지지 않았다.

연구팀은  공동 배양 모델과 동물 모델을 활용, 미세아교세포의 TREM2를 통한 Aβ의 제거가 Aβ 플라크를 둘러싼 영양 장애 뉴런에서 생성된 외부화된 포스파티딜세린(ePtdSer)에 의해 가속화된다는 사실을 확인했다. 

미세아교세포의 TREM2 수용체가 Aβ로 유발된 신경세포의 ePtdSer 부위를 인지, ePtdSer과 공존하는 Aβ를 제거하는 데 핵심적인 역할을 한다는 사실도 규명했다.

아울러 TREM2와 Aβ의 상호작용이 외부적인 신호에 의해 규제되며, 특히 ePtdSer의 역할이 크다는 새로운 시각을 제시했다.

연구팀은 이번 연구를 통해 산발성(CRISPR-Cas9 기반 APOE4 타입의 역분화줄기세포)과 가족성(APPNL-G-F/MAPT 이중 Knock-In 마우스) 알츠하이머병 모델 미세아교세포의 TREM2 수준 감소로 인해 ePtdSer과 공존하는 Aβ를 제거하는 능력이 감소된다는 사실도 확인했다.

묵인희 교수(치매극복연구개발사업단장· 서울대 치매융합연구센터센터장)는 "알츠하이머병 진행 중 ePtdSer의 존재와 관련해 Aβ 플라크의 TREM2 의존성 미세아교세포 식균 작용에 대한 새로운 시각을 제시한 연구"라면서 "미세아교세포가 어떻게 베타-아밀로이드 병변에 이끌리고, 이를 처리하는지를 밝힘으로써 면역기반 알츠하이머병 치료에 새로운 전망을 제공할 것으로 기대된다"고 설명했다

이번 연구는 TREM2-ePtdSer 축을 통한 Aβ 플라크의 미세아교세포 식균작용에 대한 새로운 통찰력을 제공했다는 점에서 주목을 받았다.

이 연구는 과학기술정보통신부·보건복지부 치매극복연구개발사업단(Korea Dementia Research Center, KDRC)과  한국연구재단 뇌과학선도융합기술개발사업에서 지원을 받아 수행했다.
 


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