KoLipilou Study Investigator Meeting

ㅣ발 표ㅣ

좌장 : KoLipilou Study는 심혈관질환 고위험군에 해당하는 이상지질혈증 환자를 대상으로 리피로우정 20mg과 리피토정 20mg의 효능과 안전성을 비교한 연구입니다. 자세한 연구 결과를 김상현 교수님이 발표해주시겠습니다.

 

김상현 : 연구는 심혈관 질환 고위험군에서 아토르바스타틴 제네릭인 리피로우정의 이상지질혈증에 대한 효과를 비교하기 위해 고안돼 2008년 9월 8일부터 2009년 5월 7일까지 진행됐습니다.

이번 연구에는 연구 총책임자를 맡은 김효수 교수님과 함께 고대안암병원·서울대병원·동국대병원·성빈센트병원·보라매병원·순천향대병원·분당서울대병원·아주대병원·삼성서울병원·충북대병원 등 10개 센터의 소속 교수님들께서 참여하셨습니다.

대상환자군은 관상동맥질환으로 확인됐거나, 당뇨병을 앓고 있거나, 스텐트 시술을 받은 지 1년이 지났거나, 경동맥 죽상경화반이 확인됐거나 말초혈관질환이 있는 환자에서 LDL-콜레스테롤(LDL-C)이 100mg/dl이상인 환자입니다.

연구기간동안 대상환자군은 연구 참여를 결정한 후 4주 동안 스크리닝 기간을 가진 뒤 4주 후에 리피로우군 또는 리피토군으로 무작위 배정됐습니다.

총 8주 동안의 투약기간 동안 중간 4주 때 환자의 순응도를 측정해 약물 복용을 격려하도록 했으며, 약물의 안전성을 관찰했습니다. 8주 후에는 추가로 2주 동안 치료 후 모니터링을 실시했습니다.

두 군의 치료 동등성을 평가하기 위해 필요한 환자수는 동등성한계 9, 표준편차 19.1의 범위에서 90%의 통계적 검정력과 5%의 유의수준 하에 각군의 피험자를 1:1로 배정해 필요한 한계수를 각 그룹당 122명으로 산정됐습니다.

연구의 주 결과변수(primary endpoint)는 8주 약물 투여 후 연구시작점 대비 두 그룹간 LDL-C 변화량을 평균 백분율로 환산한 것입니다. 이 때 신뢰구간과 하한구간이 9와 -9 사이에 들게 되면 두 그룹의 LDL-C 변화량은 동등하다고 판단했습니다.

2차 결과변수(secondary endpoint)로는 다른 지질 프로파일로서 총콜레스테롤(TC)·중성지방(TG)·HDL-C, Apo-A1·Apo-B, small dense LDL-C의 비율과 입자 크기, hs-CRP 등이 있습니다. 또 8주 후 LDL-C를 100mg/dl 미만으로 떨어뜨린 비율도 비교했습니다.

안전성 프로파일로는 이상반응 발현율·이상반응 건수·실험실 검사 결과·바이탈 사인 등을 모니터링했습니다.

연구에 참여한 환자는 총 256명으로 스크리닝에 실패한 환자 21명을 제외한 244명이 두 그룹으로 배정됐습니다만, 임상약을 복용하지 않은 환자(리피로우 2명, 리피토 7명)가 추가로 제외돼 각 119명과 116명이 Full Analysis(FA) 세트로 분류됐고, 중도탈락·계획서 위반 환자(리피로우 16명, 리피토 19명)를 제외한 103명과 97명이 Per Protocol Anaylsis(PP) 세트로 분류됐습니다.

연구시작점에서 두 군의 특징을 살펴보면 남여 비율이 50~51% 정도로 큰 차이가 없었고, 평균 연령은 리피로우 61세, 리피토 62세로 연령군별 분포도는 비슷했습니다.

두 그룹 모두 약 2/3가 관상동맥질환을 갖고 있었고, 약 30%에서 당뇨병이 있었습니다. 관동맥 스텐트 시술 후 1년이 경과한 환자는 약 16~18% 정도로 전체적인 질환 유병률은 두 그룹간 의미있는 차이를 보이지 않았습니다. 고혈압 환자도 두 그룹 모두 70% 수준으로 유사했으며, 당뇨병 환자에서 HbA1C와 FPG는 두 그룹간 차이가 없었습니다.

연구 결과는 주 결과변수로서 LDL-C의 변화를 먼저 보시겠습니다. FA세트에서 8주 후 LDL-C 변화를 살펴보면 리피로우군이 135.8mg/dl에서 78.2mg/dl로 41.4%가 감소했으며, 리피토군에서는 137.4mg/dl에서 77.5mg/dl로 42.6% 감소했습니다.

두 그룹에서 LDL-C는 치료에 따라 유의하게 감소했으며, 감소 정도는 두 그룹간 동등성 한계 범위 내에 존재해 통계적으로 의미있는 차이를 보이지 않았습니다.

PP세트에서도 LDL-C는 리피로우군에서 41%, 리피토군에서 42.6%감소해 FA세트 분석 결과와 다르지 않았습니다.　

2차 연구목표로서 LDL-C가 100mg/dl 미만으로 조절돼 목표를 달성한 비율은 리피로우군의 87.4%, 리피토군의 84.5%로 두 그룹간 통계적인 차이없이 동등한 효과를 보였으며, 70mg/dl 미만으로 조절된 비율도 38.7%와 40.5%로 유의한 차이가 없었습니다.

HDL-C는 리피로우군에서 5.9%, 리피토군에서 3.1% 증가했으며, TC는 리피로우군에서 30.5%, 리피토군에서 31.6% 감소했고, TG는 리피로우군에서 13.2%, 리피토군에서 15.0% 감소했으며, 모두 두 그룹간 통계적으로 의미있는 차이를 보이지 않았습니다.

Apo-A1은 리피로우군에서 8.4% 증가했고, 리피토는 6.6% 증가해 모두 치료에 따라 유의하게 증가하는 것으로 나타났고, 증가 정도는 통계적인 차이를 보이지 않았습니다. Apo-B는 리피로우군에서 35.5%, 리피토군에서 36.3% 감소했고, 역시 두 그룹간 차이는 없었습니다.

small dense LDL-C의 비율은 리피로우군에서 64.2%, 리피토군에서 59.8% 감소했으며, LDL-C의 입자 크기는 2.1~2.5% 정도 커지는 효과가 나타났습니다. small dense LDL-C을 255A 이상인 경우(A타입)와 미만인 경우(B타입)으로 나눠 비율을 비교했을 때 치료 전에 비해 치료 후 입자 크기가 증가해 A타입이 늘어난 것을 관찰할 수 있었습니다.

hs-CRP는 리피로우군에서 리피토군에서 보다 조금 더 증가하는 경향을 보였지만, 증가 정도는 통계적으로 유의하지 않았고, 두 그룹간 차이도 통계적인 의미는 없었습니다.

연구 계획서에는 포함되지 않았지만, 사후 분석에서 본 LDL-C의 분포도에 따르면 치료 전에는 환자들이 100~130mg/dl구간과 70~100mg/dl 구간에 많이 분포했지만, 치료 후에는 70~100mg/dl 또는 70mg/dl 미만 그룹에 많이 분포하게 된 것을 알 수 있었습니다.

당뇨·흡연 등 고위험군에서 LDL-C가 70mg/dl 미만으로 조절된 환자는 리피로우군이 58명, 리피토군이 56명 있었는데, 두 그룹간 차이는 없었습니다.

HDL-C은 약물 치료에 따라 유의하게 증가했는데, 전체적인 변화량에서는 두 그룹간 차이가 없었지만, HDL-C가 40mg/dl 이하인 환자의 비율을 보았을 때는 리피로우군에서 더 줄어든 것으로 나타났습니다.

LDL-C/HDL-C의 비(ratio)는 리피로우군에서 43.4%, 리피토군에서 43.2% 감소시켜 치료에 따라 유의한 감소 효과가 나타났으며, TC/HDL-C의 비도 리피로우군에서 33.0%, 리피토군에서 32.4% 감소했습니다. 모두 두 그룹간 통계적인 차이는 없었습니다.

Apo-B/Apo-A1의 비는 이번 연구에서 관상동맥질환에 기여하는 중요한 위험인자로서 리피로우군에서 39.8%, 리피토군에서 39.5% 감소해 치료에 따라 유의한 감소효과를 보여줬습니다.

안전성과 순응도에 대한 결과를 보시겠습니다. 약물에 대한 순응도는 리피로우군이 90.3%, 리피토군이 90.8%로 큰 차이가 없었고, 전체 이상반응(AE)은 리피로우군의 28.3%, 리피토군의 31.6%에서 발생해 두 그룹간 차이는 없었습니다.

약물 복용과의 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응(ADR)을 보면 리피로우군에서 GOT·GPT 증가 사례가 일부 있었지만 통계적인 유의성은 없었고, GOT·GPT가 3배 이상 증가한 환자는 1명이었습니다.

결론적으로 이번 연구는 리피로우와 리피토의 효과에 있어서 신뢰구간이 동등성 한계범위(-9, 9) 내에 존재하므로 두 약이 동등한 지질 개선 효과를 보여줬다고 할 수 있습니다. 또 리피로우는 입자가 작은 LDL-C의 비율이나 입자 크기를 개선하는 데 있어서도 좋은 결과를 나타냈습니다.

이상반응 발생률은 리피토군에서 약간 높았고, 리피로우군에서 간 효소 수치가 올라간 사례가 몇몇 보고됐지만, 두 그룹간 의미있는 차이는 없었습니다.

ㅣ토  론ㅣ

좌장 : 이번 연구의 결과는 예상대로 리피로우와 리피토가 효능과 안전성 프로파일에서 동등했습니다. 리피로우 20mg은 상용량으로 편리하게 쓸 수 있는 약이 아닐까 생각합니다. 연구 결과에 대해 토의해주십시오.

김동운 : hs-CRP 자료를 보면 리피로우가 1.8mg/L에서 3.3mg/L로 증가했는데, 8주 후 변화된 수치에서 표준편차가 ±11.1로 매우 큽니다. 환자 중에 한 두 환자의 CRP가 굉장히 높아서 그런 게 아닐까 싶습니다.

 

문건웅 : 연구에 참여한 제 환자 중에도 중이염으로 수술한 환자가 있었습니다． 환자들의 탈락 사유 중에 감염이 있었던 환자는 분석에서 제외해야 하지 않을까요?

김상현 : 그래서 hs-CRP의 표준편차가 너무 큰 데 대해서 논의를 한 바 있습니다. 백업 데이터를 보면 hs-CRP의 중위수(Median)는 리피로우군이 1.01mg/L에서 0.74mg/L로, 리피토군은 1.01mg/L에서 0.72mg/L로 감소하였습니다.

좌장 : 보통 스타틴을 쓰면 CRP가 떨어질 것으로 기대하는데, 이 데이터를 보면 자칫 스타틴을 썼더니 CRP가 올라갔다고 오인할 수 있을 것 같습니다.

이렇게 아웃라이어 때문에 결과가 바뀔 수 있는 경우라면 플로팅 차트를 통해 아웃라이어가 있다는 것을 보여주고, 아웃라이어를 처리하는 통계적인 기법을 통해서 올바른 결과를 도출할 수 있도록 해야 할 것입니다.

현민수 : 두 그룹 환자군의 특징이 비슷하고 심혈관 질환 고위험군이 고르게 분포하고 있는데, 무작위 배정이 잘 된 것 같습니다. 특별한 노하우가 있습니까?

김상현 : 심혈관 질환의 경우 센터별로 조율을 통해 질환별 층화(stratification)한 뒤 환자를 참여시켰습니다.

좌장 : 당뇨병에 있어서도 층화를 했는데, 당뇨병 환자와 그렇지 않은 환자를 분류해서 비교해보면 흥미로운 결과가 나올 것 같습니다. 리피로우군에서 당뇨병 환자의 LDL-C 강하 정도는 약 40% 정도로, 당뇨병이 아닌 환자에서와 효과가 비슷하게 나타난 것 같습니다.

당뇨병은 TG와 HDL-C에 영향을 주기 때문에 당뇨병 환자와 비당뇨병 환자의 TG·HDL-C에 대한 효과를 보여줬으면 좋겠습니다. 예를 들면 당뇨병 환자들은 TG가 높은 경우가 많은데, 당뇨병 환자와 비당뇨병 환자에서 스타틴을 투여함으로써 높은 TG 수치가 얼마나 개선될 지, 아니면 개선되는 경향이 약화되는 것인지 궁금합니다.

이무용 : HDL-C가 40mg/dl 미만인 환자의 비율이 치료 후 리피로우군에서 더 낮았는데, 리피로우의 HDL 상승 효과가 더 낫다고 보아야 하나요?

김동운 : 이번 연구는 리피토에 대한 리피로우의 동등성을 보는 것으로서 연구 결과를 통해 리피로우가 리피토로그동안 입증해온 심혈관 질환 효과를 그대로 보여줄 수 있다고 시사할 수 있는데, HDL-C에 대한 효과에 있어 리피로우와 리피토의 차이가 있다는 부분은 어떻게 해석해야 할까요?

김상현 : 원래 연구계획서에는 없었던 분석 항목으로 후향적 분석을 얻은 내용 중에서, HDL-C이 40mg/dl 이하인 환자의 비율을 보았을 때는 리피로우군에서 더 줄어든 것으로 나타났다는 것입니다.

하지만, 이를 통해서 아직은 리피로우의 HDL-C 상승 효과가 각별하다고 주장하기는 어려울 것이며, 전체적인 결과에서 양 군의 HDL-C 상승 정도는 비슷했고 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았습니다.

김동운 : 약물이상반응 자료에 따르면 리피로우군에서 GOT·GPT가 증가한 사례가 있었는데, 같은 사람이 중복 체크된 것인가요?

이무용 : 전체 약물이상반응 발생 건수가 7명임을 고려하면 간 효소 수치가 증가한 사례 중에는 같은 환자가 섞여 있는 것 같습니다.

김상현 : 그렇습니다.

윤명호 : 이상반응으로는 '호흡기계 이상'이 포함돼있는데, 주로 어떤 증상을 말하는 것인가?

김상현 : 주로 상기도 감염 환자들이 많았고, 기침 등의 증상도 포함됐습니다. 천식과 같은 증상은 나타나지 않았습니다.

좌장 : 거의 1년 동안 연구자 여러분들의 수고가 많았습니다. 무엇보다 이번 연구에 많은 관심을 기울여 주신 종근당에 감사드리며, 아무쪼록 잘 마무리해서 춘계학술대회에서 성공적으로 발표할 수 있기를 바랍니다.