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프롤락틴분비선종 및 고프로락틴혈증 지침 내분비학회
프롤락틴분비선종 및 고프로락틴혈증 지침 내분비학회
  • Doctorsnews kmatimes@kma.org
  • 승인 2009.12.21 15:33
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Neuroendocrine Positioning(Guideline) Meeting

안녕하십니까? 오늘 Endocrine issues and positioning meeting에 참석하여주셔서 감사합니다. 대한내분비학회에서는 내분비관련 질환에 대해 학회 입장을 정리하는 positioning meeting을 갖기로 하여 그 3번째 모임으로 신경내분비 질환 중 가장 쉽게 외래에서 접할 수 있는 프롤락틴분비선종에 대해 논의토록 하겠습니다.

프롤락틴분비선종은 고프롤락틴혈증의 중요한 원인 중의 한가지이며 내과적인 약물치료가 우선시 되는 질환입니다. 그러나 뇌하수체의 종양, 프롤락틴호르몬의 증가, 무월경 등을 주소로 내원하여 쉽게 도파민길항제로 치료하지만 간단하게만 생각할 수 있는 질환은 아닙니다.

우선은 약물의 치료에 잘 반응하지 않는 경우에는 어찌 할 것인지, 약물치료 중에 관해(remission)는 언제 왔는지, 약을 언제부터 줄이고 끊어야 할지, 어떤 경우에 수술을 할 지 등에 대한 많은 문제점을 갖고 있습니다.

오늘 모임에서는 먼저 프롤락틴분비선종에 대한 치료 패러다임과 약물치료의 문제점, 외과적 치료를 요하는 사례 등을 세분의 연자를 모시고 발표를 한 후 토의하겠습니다.

▶초안발표=프롤락틴분비선종 및 고프로락틴혈증 가이드라인

▶주관 = 대한내분비학회, 대한내분비학회 신경내분비연구회
▶일시 = 2009년 10월 6일(화) 오후 6시 30분
▶장소 = 서울 롯데호텔 3층 아테네룸

※ 대한내분비학회와 의협신문은 올 해 6월 MOU를 체결해 Endocrine Issues and Positioning Meeting을 진행하고 있다.

▲프롤락틴분비선종의 최신 치료: 패러다임의 변화가 있는가?

이은직 : 현재까지의 고프롤락틴혈증이 있는 환자에서 뇌자기공명영상촬영을 통하여 미세선종에 의한 것인지 거대선종에 의한 것인지를 확인하고 증상이 있는 미세선종이나 거대선종의 경우 치료를 시작하고 증상이 없는 미세선종의 경우 추적관찰을 하게 됩니다.

치료는 도파민길항제로 시작하며 프롤락틴호르몬 수치를 검사하여 약제의 용량조절 혹은 중지하는 시점과 재발로 인한 약물 재시작이 필요한 시점 등을 결정하게 됩니다. 이후 약물에 의해 조절이 되지 않는 경우에는 수술이나 방사선 치료 등을 결정하게 됩니다.

약제의 치료에 있어 bromocriptine이나 cabergoline을 사용하게 되며, 임신이 예정된 경우에는 bromocriptine을 주로 처방합니다. 치료에 따른 중요한 문제로는 임신 시의 추적검사, 출산과 수유 시의 관리, 수술 시기 결정에 따른 문제 등이 논의 되어야 할 것으로 생각됩니다.

▲ 프롤락틴분비선종 약물치료에 따른 문제점은 없는가?

김동선 : 내과적인 치료의 대상과 내과적인 치료의 성적, 내과적인 약물의 부작용과 한계 그리고 임신과 수유 시의 약물치료의 효과 등이 중요한 문제일 것입니다.

현재 약물치료로 사용되는 약물치료제로는 bromocriptine, caber-goline, pergolide, lisuride, quinagolide 등이 있으나 FDA의 공인을 받은 약제는 bromocriptine, cabergoline이며 현재 두 약제 모두 우리나라에서 사용 가능한 약제입니다.

프롤락틴분비선종의 치료에 있어 bromocriptine 사용 후 혈청 프롤락틴호르몬의 정상화 율이 66%, 50%이상의 종양크기 감소가 64%인데 반하여 cabergoline은 프롤락틴호르몬의 정상화 율이 100%, 50%이상의 종양크기 감소가 98%에 이릅니다.

그러나 cabergoline의 경우 용량의존적으로 심장판막질환의 연관성이 있다고 보고되어 있으며, 파킨슨병과 같은 고용량을 사용하는 경우에 주로 발생된다고 합니다. 프롤락틴분비선종에서 적은 용량으로 장기간 사용하는데 문제가 될지에 관하여는 아직 불확실한 상태입니다.

다른 문제로는 도파민길항제의 치료에 있어 약물저항성이 문제가 되는데 이러한 경우 약제의 사용에 제한을 줄 수 있기에 이러한 부분의 논의도 필요할 것입니다.

▲ 프롤락틴분비선종에서 외과적인 치료를 반드시 요하는 치료사례

김선호 : 거대선종 혹은 도파민길항제에 의하여 치료되지 않거나 도파민길항제에 의한 심한 부작용이 있는 경우에는 수술을 시행합니다.

대개 3개월 동안 도파민길항제의 최대 용량 치료에 의해 프롤락틴호르몬 수치가 정상화 되지 않거나, 위장관계 부작용이 심하여 복용이 불가능 하거나 종양의 크기가 25% 미만으로 감소하는 경우에는 수술적인 치료가 도움을 줄 수 있을 것입니다.

또한 종양에 의한 시야 변화, 뇌하수체졸중 등이 의심되는 경우 감압을 위한 치료로서 사용될 수 있습니다. 

ㅣ 토  의 ㅣ

김선우 :모두 발표 감사 드립니다. 우선 제가 먼저 질문을 하겠습니다. 약물치료를 시행하는 경우 치료의 기간을 얼마로 잡아야 하나요? 또한 약제의 의한 효과를 1년 혹은 2년 후에 판단하는 경우가 많은데, 신경외과 교수님은 3개월 만에 판단해야 한다고 합니다.  어떤 방법이 효과적일까요?

이은직 : 3-4개월의 약물치료 후에 반응여부를 판단하여 지속적인 약물치료를 할지, 수술을 할지 판단해야 합니다. 외부 병원에서 환자가 오는 경우 저 용량을 오랜 기간 동안 쓰고 오는데 이러한 경우 신경외과에서 뇌하수체 조직의 섬유화로 수술이 어렵다고 많이 토로합니다.

이보다는 최대용량을 3~4개월 사용하고 뇌자기공명영상촬영을 통하여 향후 치료방향을 결정하는 것이 좋을 듯 합니다.

변동원 : 뇌하수체 종양이 진단된 경우 수개월 내라도 치료 결과 판독을 위한 뇌자기공명영상촬영이 보험급여에 해당되므로 문제가 없을 것입니다.

김성연 : 최대용량(full dose)의 개념이 무엇인가요?

이은직 : 대개는 bromocriptine으로 15∼20 mg까지 사용하는 것이 최대용량일 것입니다. 침습성 종양의 경우에는 30mg 이상 사용하기도 합니다.

김선우 : 최대용량을 사용 후에 반응이 있으면 적당한 용량(tolerable dose)으로 감량하여 몇 년간 사용하고 중지하게 되는데 어떠한 방법이 좋을까요?

이은직 : 최대용량으로 3개월 사용 후 반응이 있으면 용량을 감소하기 시작합니다. 그 후 1년간 유지하고 프롤락틴호르몬의 혈청 수치가 지속적으로 낮게 유지되고, 종양의 크기 감소가 지속적으로 이루어지면 계속 유지합니다.

유순집 : 약제 감량 시에 프롤락틴호르몬 수치의 기준을 어떻게 결정해야 하나요? 1ng/mL 이하까지 내려서 조절하는 것보다는 정상수치에서 조절이 되도록 도파민길항제의 양을 조절하면 어떤가요?

 

 

김성연 : 좋은 방법입니다. 또한 제 경험 상 이러한 용량으로 약제를 대개 2년 이상 유지하게 됩니다. 최소 2년간은 사용하고 점차 줄여서 반응을 보는 것이 좋을 듯 합니다.

김선우 : 남아있는 종양이 있느냐가 중요할 것입니다. 미세선종이라도 남아있는 조직이 있다면 여기에서 재발을 하게 됩니다. 거대선종의 경우에는 60% 이상이 재발하는 것 같습니다.

이러한 이유로 미세선종의 경우 3개월 후에 정상이 되어도 적어도 6개월~1년은 약물을 지속적으로 사용하고 프롤락틴호르몬 수치를 4~5ng/mL 정도로 유지합니다. 종양이 보이지 않으면 좀더 줄이되 평균 2년 정도는 사용하는 것 같습니다.

거대선종의 경우에는 대부분 약을 줄이거나 끊으면 재발하기 때문에 줄이지 못하는 경우가 많고, 중간에 임신을 하게 되면 다시 커지기에 대부분은 폐경까지 지속하여 쓰게 됩니다.

김동선 : 저의 경우에는 미세선종인 경우에 보이지 않으면 끊어 봅니다. 또한 프롤락틴호르몬 수치가 정상이면 약을 최소 용량으로 줄이기 시작합니다. 약제의 경우 bro-mocriptine 보다는 cabergoline의 치료성적이 좋아 보입니다. 그리고 임신 시에는 bromocriptine을 복용하는 것이 표준으로 되어 있습니다.

김선우 : 이제는 약제에 관한 의견을 내 주셨으면 합니다. Bromocriptine과 cabergoline 사이에 차이가 많습니까? 혹시 처음 치료부터 bromocriptine 대신에 cabergoline을 사용하는 것은 어떤가요?

김동선 : 심장 판막질환의 부작용에 대해 고려하여야 합니다. 이 문제에 대한 결론만 확실해 진다면 처음부터 ca-bergoline을 사용하여 치료를 시작하는 것도 좋을 듯 합니다. Cabergoline은 용량의존적으로 심장 판막의 섬유화를 유발한다고 보고되고 있습니다.

김선우 : 논문에 따르면 50개월 동안 3mg씩 사용한 경우에는 심장판막에 문제가 없는 것으로 보고되었습니다. 파킨슨병과 같이 고용량 사용 군에서 문제가 되는 것으로 생각됩니다.

김성연 : 현재 cabergoline이 희귀의약품으로 분리되어서 처방이 복잡하죠?

김선호 : 학회차원에서 해결하는 것이 필요합니다.

정윤석 : 이는 내분비학회와 신경과학회에서 공동으로 해결해야 할 것입니다. 우선은 보험등재가 문제이니 보험위원회와의 상의가 필요합니다.

유순집 : 미세선종과 거대선종을 구별해 생각을 해야겠지만 가톨릭대학교의 자료를 찾아보면 미세선종의 경우에는 고용량이 아니어도 적은 용량으로도 프롤락틴호르몬이 쉽게 감소하는 편입니다. 관해(remission)의 개념은 프롤락틴호르몬 수치의 정상화와 종양의 소실 둘 중 어디에 두어야 합니까?

김성연 : 대개는 프롤락틴호르몬이 정상화되고 종양의 크기도 줄어드는 것이 일반적입니다. 그런데 미세선종의 경우 최대용량으로 치료하였지만 크기와 프롤락틴호르몬 수치가 줄지 않는 경우는 어떻게 생각해야 하나요?

김선호 : 프롤락틴호르몬이 줄지 않고 혹도 줄지 않는다면 도파민길항제 저항성을 의심하여야 하겠지만, 프롤락틴호르몬이 정상이 되고 생리가 다시 시작되는 경우에도 뇌하수체 종양의 크기가 줄어들지 않는다면 비기능성 뇌하수체 선종을 의심하여야 합니다.

이러한 경우에 혹이 커질 수 있으니 수술이 필요하게 됩니다.

김성연 : 미세선종의 경우에 종양효과(mass effect)가 없다면 굳이 수술이 필요할까요? 결국은 수술의 요건을 확립해야겠네요. 약제를 쓰고서 프롤락틴호르몬이 정상이 되었지만 혹이 커진다면 언제 수술할 것이냐인데 신경학적인 증상이 나타났느냐가 가장 중요한 결정요소이겠지요.

김선호 : 수술의 요건을 미세선종의 경우에는 치료 후에 혹이 커지면 바로 수술하고, 거대선종의 경우에는 다른 호르몬의 문제가 시작된다면 빨리 수술하는 것이 다른 호르몬의 소실을 막을 수 있습니다.

이은직 : 다른 호르몬의 문제가 시작되는 시점에서 수술하여 회복의 기회를 주는 것이 시야가 나빠질 때까지 기다렸다가 종양을 감압하는 수술을 하는 것 보다는 좋을 듯 합니다.

김선우 : 거대프롤락틴이나 hook effect가 진단을 어렵게 하는데 거대프롤락틴의 경우 이러한 것을 반드시 고려해야 합니다.

김성연 : 거대선종에서 프롤락틴호르몬의 수치가 낮게 검출되는 경우를 hook effect라고 하고, 이는 검사키트 때문에 발생하지 않을까 합니다.

김두만 : 미세선종과 유즙분비가 동반된 환자가 있는데 프롤락틴호르몬이 낮게 측정되어, 희석을 의뢰하여 측정하니 수치가 올라간 경우가 있습니다.

김성연 : 선종이 큰 경우 크기에 비례하여 프롤락틴호르몬이 증가하는 것이 일반적입니다. 높은 프롤락틴호르몬 수치가 예상되는 경우에 호르몬이 낮게 나오면 hook effe-ct를 의심해야 합니다.

김선우 : 연제에 대한 토의 감사드립니다.

ㅣ 패널 토의ㅣ

김성연 : 김두만 교수가 '고프롤락틴혈증의 임상 진료지침'에 대하여 요약 발표하셨습니다. 미세선종의 정의는 1cm 미만의 혹이 있고 프롤락틴호르몬이 150ng/mL 이하인 것으로 보면 무방할 것으로 사료 됩니다.

다낭 난소증후군이 감별진단에 들어가 있는데, 이런 환자에서 프롤락틴호르몬의 수치가 높은 경우가 많을 것입니다. 산부인과 영역이어서 이를 확실히 알기는 어렵습니다. 우선은 치료에 대해 의견을 모아보겠습니다. 임신을 원하지 않는 경우의 치료는 어떻게 하면 될까요?

정윤석 : 우선은 bromocriptine을 사용하여 환자의 순응 정도에 따라 부작용이 많은 경우에 cabergoline치료를 하면 좋을 것 같습니다.

유순집 : Cabergoline이 계속 좋다는 결과가 많은데 보험등재가 되도록 학회차원에서 노력해 보는 것이 좋을 듯합니다.

김병준 : Cabergoline을 사용하게 되는 경우 제일 크게 대두되는 문제가 심장판막질환이 생기는 것인데요, 사용 전에 심장초음파 검사가 필요한가요?

유순집 : 현재로서는 미리 검사하는 것은 필요가 없다고 합니다.

김성연 : 이미 외국의 경우 최초 선택은 cabergoline이지만 우리나라의 상황에서는 아직은 bromocriptine을 사용하여야 할 것입니다.

임신 시 추적검사는 어떻게 해야 하나요? 진료지침에는 임신 시에 미세선종의 경우에는 추적검사가 필요 없고, 거대선종의 경우에는 시야장애가 있는 경우 뇌자기공명영상촬영을 시행하는 것으로 되어 있는데 다른 의견은 없나요?

유순집 : 임신 동안에 3~6개월 마다 프롤락틴호르몬의 수치를 검사하는 편입니다.

김성연 : 도파민길항제 저항성은 어떻게 정의 내릴까요? 호르몬의 반응을 볼 것인지 종양의 크기변화로 볼 것인지를 토의 부탁 드립니다.

이은직 : 도파민길항제 저항성에 대한 자료를 보면 도파민길항제 저항성은 장기 추적 관찰 시 종양의 부피가 50%이상 줄어들지 않거나, 프롤락틴호르몬의 농도가 정상이 안될 때로 정의하고 있습니다.

유순집 : 환자가 견딜 수 있는 최대용량(대개 10mg ~ 20mg)으로 프롤락틴호르몬이 줄지 않거나 종양의 크기가 줄지 않으면 다른 치료를 생각하게 되기에 이러한 경우를 저항성이 있다고 정의 내려도 좋을 듯 합니다.

김성연 : 반응군의 정의는 어떻게 내려야 할까요?

김두만 : 프롤락틴호르몬의 농도가 정상이 되고, 성선기능이 회복되면 반응군이라 정의해도 될 것입니다.

김성연 : 다음은 가장 문제가 되는 수술을 언제 할 것인가 입니다. 이에 대하여는 도파민길항제에 반응이 없는 경우, 시야 장애가 회복되지 않는 경우, 신경학적 증상을 동반한 뇌하수체졸중, 신경학적 증상이 있는 낭성 거대선종, 향정신성 약제를 사용하고 있어 도파민길항제 사용의 금기가 될 때일 것입니다.

다른 의견이 있나요?

김선호 : 시야장애가 최근 시작되어 빨리 진행하는 경우에는 급하게 수술이 필요합니다. 그러나 서서히 진행하는 경우는 시신경교차부를 침범하였을지라도 약제의 반응을 보면서 수술이 가능합니다.

김성연 : 마지막으로 추적검사에 관한 내용입니다. 미세선종의 경우 1년 이상 약제 사용 후 프롤락틴호르몬의 수치가 정상이면서 종양이 보이지 않으면 감량을 시도하고, 거대선종의 경우 3년에서 5년 동안 사용한 후에 감량을 시도해 보는 것이 추천됩니다.

또한 폐경 전에는 좀 더 적극적으로 치료해야 할 것이고, 폐경 후에는 여유를 두면서 치료해도 좋을 듯합니다.

홍은경 : 조금 다른 내용이지만 뇌하수체 종양과 무월경이 있지만 프롤락틴호르몬이 정상인 경우에는 어찌해야 하나요?

김선우 : 성선기능 장애를 우선적으로 생각해야 할 것입니다. 성선기능 이상을 가져왔다면 유즙분비가 적어도 의심해야 할 것 입니다.

문성대 : 용량의 증량이나 감량에 대하여 쉽게 개원의가 알 수 있는 방법이 있습니까?

김성연 : 증량 시에는 빠르게 증량을 하고, 감량 시에는 프롤락틴호르몬의 수치나 종양의 크기 변화에 기준을 두고 하는 것이 좋겠습니다. 이러한 내용은 치료지침에 포함되는 것이 좋겠습니다. 이상 모여주신 패널 여러분께 감사 드립니다. 프롤락틴분비선종에 대한 좋은 토론 감사 드립니다.

 

고프롤락틴혈증(hyperprolactinemia)의 진료지침

프롤락틴은 뇌하수체 전엽의 유즙분비세포에서 합성되는 호르몬으로 산후 수유를 위해 유선조직을 발달시키는 작용을 한다. 프롤락틴이 정상 이상으로 증가하는 고프롤락틴혈증은 여성에서 유루증과 이차성 무월경을 초래하고 남성에서도 성욕감퇴나 발기부전 등과 같은 성기능 장애를 일으키는 질환이다.

고프롤락틴혈증을 일으키는 원인은 프롤락틴 분비선종이나 말단비대증과 같은 뇌하수체 질환에 의한 경우와 약제, 임신, 갑상선 기능저하증 및 원인불명 등의 다양한 원인에 의한 경우 등 두 가지로 나눌 수 있다.

고프롤락틴혈증의 원인과 임상양상

프롤락틴이 증가하는 원인을 크게 생리학적인 원인과 병리학적인 원인으로 구분할 수 있다. 생리학적으로 임신이나 수유 중에 증가할 수 있고 수면이나 운동, 정신적 혹은 육체적인 스트레스를 받아도 증가할 수 있다.

정상인의 혈청 호르몬 기저치는 20ng/mL 이하이며 남자에서는 10ng/mL 이하이고, 여성에서 임신 시에는 증가하지만 보통 200ng/mL 이하로 유지하다가 분만 후에는 수개월 내에 정상으로 돌아온다. 임신을 제외한 생리적인 원인에서는 대개 50ng/mL을 초과하지 않는다.

병적으로 혈청 프롤락틴이 증가하는 원인으로 뇌하수체 종양에 의해 호르몬 분비가 증가되는 경우, 시상하부 질환이나 약제에 의해 도파민이 감소하거나 도파민의 프롤락틴 억제작용이 감소되는 경우, 에스트로겐이나 갑상선 기능저하증과 같이 도파민의 프롤락틴 분비억제작용을 상쇄할 수 있을 정도의 자극이 가해지는 경우, 만성신부전과 같이 혈중 프롤락틴의 제거율이 감소되는 경우를 들 수 있다.

고프롤락틴혈증의 대표적인 질환으로 뇌하수체의 프롤락틴 분비선종을 들 수 있다. 프롤락틴 분비선종은 뇌하수체 기능성 선종 중에 가장 흔하고 대부분 20~30대의 여성에서 호발하며 대개는 1cm 이하의 미세선종이다.

남자와 폐경 후 여성에서 종양의 확장에 의한 두통, 시야장애가 나타날 수 있으며 유루증과 성선장애가 나타난다. 가임기 여성에서 무월경을 포함하여 월경장애가 나타나고 에스트로겐의 감소로 인한 증상이 동반될 수 있으며 남성에서는 성선기능저하증이 나타날 수 있다.

유즙분비 세포의 증식에 의한 경우는 시상하부에 있는 도파민 뉴론의 손상이나 뇌하수체경(pituitary stalk)의 손상, 도파민 차단제 등에 의해 유발될 수 있다. 이외에 도파민 수송경로가 차단되어 발생하는 경우로 시상하부의 두개인두관종이나 전이성 암, 육아종성 질환을 들 수 있다.

뇌하수체 종양으로 인한 말단비대증이나 쿠싱병에서도 고프롤락틴혈증에 의한 유루증이 발생할 수 있다.

Chloropromazine, haloperidol, domperidone, metoclopramide, sulpiride 등과 같은 도파민 수용체 길항제나 methyldopa, reserpine, ver-apamil 과 같은 항고혈압제, 에스트로겐, opiates, 시메티딘과 같은 약제에 의해서도 발생할 수 있다.

일차성 갑상선 기능저하증 환자에서 갑상선 자극호르몬 유리호르몬의 증가와 갑상선 자극호르몬의 반응증가로 인하여 발생할 수 있다. 만성신부전의 경우 프롤락틴의 대사율 감소로 호르몬치가 증가할 수 있으며 간경변증의 경우에도 시상하부에서 프롤락틴 조절의 변경으로 인하여 증가할 수 있다.

다낭성 난소증후군에서도 안드로겐의 에스트로겐으로의 전환이 증가하여 경한 고프롤락틴혈증이 발생할 수 있다. 또한, 특별한 원인없이 특발성으로 발생할 수도 있다. 

고프롤락틴혈증은 폐경 전 여성에서 유루증, 무월경이나 희발월경을 포함하여 불임을 유발할 수 있으며 에스트로겐 부족에 의한 성욕감퇴나 질건조증 등의 증상을 동반할 수 있으며 경우에 따라 골밀도가 감소할 수 있다.

폐경 후 여성에서는 호르몬 효과보다 뇌하수체 분비선종에 의한 두통이나 시야장애가 관찰될 수 있고 남성에서는 성욕감퇴, 발기불능, 불임을 포함하는 성선기능저하증을 초래하며 드물게 여성형 유방이나 유루증을 일으킬 수도 있다.

고프롤락틴혈증의 진단과 감별진단

무월경이나 유루증을 동반하거나 불임을 주소로 병원을 방문하는 가임기 여성이나 발기불능이나 불임을 주소로 하는 남성에서는 혈청 프롤락틴을 측정하여 고프롤락틴혈증 유무를 확인하고 원인을 규명하여야 한다.

우선 진단을 위해 정확한 문진과 이학적 검사를 한 후 혈중 프롤락틴을 측정하거나 뇌하수체나 시상하부의 신경방사선학적 검사가 필요하고 경우에 따라 신장기능검사, 간기능검사 및 갑상선 기능검사 등이 필요할 수도 있다.

여성에서 우선 임신여부와 에스트로겐의 사용여부, 도파민 수용체 길항제의 사용여부 및 갑상선 기능저하증이나 간경변증 및 신부전의 증상에 대해 물어보고 두통이나 시야장애 유무에 대한 문진도 필요하다.

유루증의 양상을 확인하고 간경변이나 신부전의 징후에 대한 이학적 검사가 필요하고 갑상선 기능저하증에 해당되는 소견이 있는 지를 검사한다. 경우에 따라 시야검사가 필요할 수 있다.

우선 혈청 프롤락틴치의 측정이 필요하며 호르몬이 하루중 주기적으로 분비되고 수면이나 운동 및 스트레스나 유방의 자극, 고단백식이에 의해 분비가 자극될 수 있기 때문에 반복검사가 필요할 수 있다.

호르몬치가 200ng/mL 이상이면 대개 뇌하수체의 프롤락틴 분비 선종을 의심하나 20~200ng/mL 인 경우에는 다른 원인을 감별해야 한다. 혈청 호르몬치는 종양의 크기에 따라 다양하며 종양의 크기가 1cm 이하의 미세선종에서는 200ng/mL 이하인 경우도 있다.

임신유무를 확인하기 위해 소변에서 hCGβ를 측정해 볼 수 있고 황체형성 호르몬(LH), 난포자극호르몬(FSH), 경우에 따라 갑상선 기능이나 신장 및 간기능검사 등이 필요할 수 있다.

뇌하수체 종양이 의심되면 뇌하수체 호르몬 검사를 비롯하여 혈청 코르티솔이나 인슐린양 성장인자를 측정해보고 프롤락틴 분비선종에 의한 고프롤락틴혈증을 진단하기 위해 TRH나 도파민 수용체 차단제를 이용한 자극시험을 시행해 볼 수는 있으나 진단을 위해 유용하지는 않다.

뇌하수체 선종이 의심되면 고해상 뇌전산화 단층촬영이나 뇌자기공명영상으로 뇌하수체 종양의 위치나 크기을 확인해야 한다. 뇌하수체 선종의 크기가 1cm 이상이고 혈청 호르몬치가 200ng/mL 이상이면 대부분 프롤락틴 분비선종으로 진단할 수 있으나 확진을 위해서는 수술 후 면역세포화학 염색이 필요하다.

방사선학적인 검사에서 시상하부나 뇌하수체에 이상소견이 없고 이차적인 원인을 발견하지 못하는 경한 고프롤락틴혈증이 있으면 특발성 고프롤락틴혈증을 의심할 수 있다. 특발성의 경우 혈청 호르몬치가 20~100mg/mL 정도로 프롤락틴 분비 미세선종과 감별을 요한다.

시상하부의 두개인종이나 전이성 암, 육아종성 질환이 있는 경우에는 혈청 호르몬치가 20~100ng/mL정도로 유지되며 약제에 의한 경우에는 대개는 호르몬치가 100ng/mL을 초과하지 않는다.

고프롤락틴혈증의 치료

치료의 목적은 고프롤락틴혈증으로 인한 유루증, 월경장애, 불임 및 골소실을 예방 혹은 호전시키는 것이고 선종의 크기를 줄여 시야장애나 두통을 없애고 다른 뇌하수체 호르몬의 기능을 보존하는 것이다. 모든 프롤락틴 분비 미세선종을 치료할 필요는 없다.

무월경을 주소로 하여 임신을 필요로 하는 경우나 골다공증의 위험이 있는 여성이나 심한 유루증을 가진 여성은 치료를 하여야 하며 성선기능 저하증을 동반하는 남성도 치료의 적응증이 된다. 거대선종을 가진 환자는 종양의 압박에 의한 증상을 예방하거나 호전시킬 목적으로 치료할 수 있다.

프롤락틴 분비선종의 주된 치료는 도파민 작용제의 투여이나 약물에 반응이 없는 거대선종이나 뇌하수체 졸증과 같은 급성합병증이 동반된 경우에는 수술의 적응증이 된다. 필요한 경우에 방산선 치료나 유전자 치료를 시도해 볼 수도 있다.

프롤락틴 분비선종외의 고프롤락틴혈증의 경우에는 원인약물을 중단하거나 원인질환을 치료해야 한다.

▲ 약물치료 : 프롤락틴 분비선종과 고프롤락틴혈증의 대표적인 약물로 도파민 작용제인 반합성 맥각 알칼로이드인 2-bromo-α-ergocriptine 인 bromocriptine을 들 수 있다.

이외에도 pergolide, cabergoline, metergoline, quinagolide 등이 사용되기도 한다.

Bromocriptine은 도파민 D2 수용체와 결합하여 cAMP를 감소시키고 세포내 칼슘대사에 영향을 주어 프롤락틴의 생성을 억제시키고 DNA합성, 세포의 증식 및 종양의 성장을 억제시킨다. 프롤락틴은 투여 후 1~2시간내에 최대효과를 나타내고 간에서 90%이상 대사되어 담즙으로 배설된다.

부작용을 최소화시키기 위해 초회용량으로 0.125mg을 취침전에 투약하고 1.25mg씩 3일 간격으로 서서히 증량시킨다. 2.5mg정도로도 혈청 호르몬치를 14시간까지 억제시킬 수 있으며 가끔 효과가 24시간동안 지속되기도 한다. 보통 2.5mg에서 15mg까지 사용해 볼 수 있다.

부작용으로 현기증, 두통, 오심, 기립성 저혈압, 몽롱함, 비강폐색, 복통, 변비 등이 있다. 위장장애를 줄이기 위해 질정을 사용할 수도 있다.

이외에도 parlodel SRO(sust-ained release oral)이나 주사제인 bromocriptine LAR (lo-ng acting repeatable)을 쓸 수 있다. 투약후 2~3주가 지나면 혈청 호르몬치가 감소하고 6~8주가 되면 월경이 정상화되고 수태가 가능해진다.

Bromocriptine을 투여 후 64~100%에서 혈청 호르몬치가 정상으로 돌아왔으며 상당수에서 유루증, 월경 및 배란장애가 호전되었다는 보고도 있다. 거대선종에 대한 효과도 미세선종에 대한 효과와 거의 유사하다.

혈청 호르몬치가 정상으로 회복되기 전에 이미 종양의 크기감소, 시야장애의 호전이나 혈청 유즙호르몬치의 부분적인 억제가 관찰된다.

최근에는 tol-erable한 최대 용량의 bromocriptine 투여후 3개월에 평가하여 호르몬 수치 및 종양의 크기 저하 등의 반응이 있으면 약물치료를 계속하고, 반응이 없는 경우에는 수술적 치료를 고려한다는 전문가 의견이 제시되고 있다.

27명의 프롤락틴 분비 거대선종을 대상으로 치료한 한 연구에서 15개월만에 67%의 환자에서 혈청 호르몬치가 정상으로 회복되었고 거의 모든 환자에서 종양의 크기가 감소하였으며 90%의 환자에서 시야장애가 호전되었다고 보고하였다.

고해상 뇌전산화 단층촬영이나 뇌자기공명영상에서 뇌하수체 종양의 크기가 감소하기 전에 시야장애의 호전이 관찰될 수 있기 때문에 시야검사가 약제에 대한 종양의 반응을 알아보는 보는 좋은 척도가 될 수 있다.

Cabergoline이 임신을 예정하고 있는 경우를 제외하고는 가장 많이 사용 되고 있는 경구용약으로 치료 초기, 0.25mg씩 일주일에 두 번 이 약을 복용하는 것이 권장된다. 환자의 혈중 프로락틴 농도에 따라, 일주일에 두 번 0.25mg씩 용량을 증가시켜 최대 일주일에 두 번 1mg씩 복용할 수 있다.

bromocriptine에 비해 부작용이 적어 bromocriptine에 내성이 있는 환자에서 사용해 볼 수 있다. 현재 국내에서는 희귀의약품센터를 통해 구입할 수 있다. 미세선종이 있는 경우에 95%에서 혈청 호르몬치가 정상화되었고 거대선종의 경우 93%에서 종양의 크기가 감소되었다는 보고도 있다.

만약 고용량에서 환자가 충분히 반응하지 않거나, 어떠한 추가적인 이점도 없다면 최대효과를 낼 수 있는 가장 낮은 용량을 사용하거나 다른 치료법을 고려해야 한다.

정상 혈중 프로락틴 농도가 6개월 동안 유지된 후에는, 이 약의 복용을 다시 시작해야 할 지 또는 언제 시작해야 할 지를 결정하기 위한 정기적인 혈중 프로락틴 농도 모니터링을 하면서 이 약의 복용을 중단할 수 있다.

이 약은 페노치아진(phenothiazine), 부티로페논(butyrophenone), 치오잔틴(thioxanthine), 메토클로프라미드(metoclopramide)와 같은 D2 길항제와 병용투여하지 않아야 한다.

고프롤락틴혈증이 있는 가임기 여성에서 bromocriptine을 사용하면 배란성 월경이 유도되어 임신이 가능하므로 혈청 hCGβ를 주기적으로 측정하는 것이 도움이 된다.

여러 보고에서 산모에서 bromocriptine의 사용이 기형아나 유산 등의 위험율을 증가시키지 않는다는 보고는 있으나 임신이 확실하면 투약을 중단하는 것이 좋다. 프롤락틴 분비선종을 가진 여성이 임신을 하게되어도 보통 종양의 과성장은 관찰되지 않는다.

거대선종이 있는 여성에서 미세선종이 동반된 경우에 비해 임신시에 종양의 크기가 증가할 가능성이 많아진다. 만약, 환자가 두통을 호소하거나 시야장애가 초래되면 임신중이라도 bromocriptine의 사용을 고려해야 한다. 약제에 반응이 없으면 2nd trim-ester에 수술을 고려할 수 있다.

3cm 이상의 거대선종이 있는 환자에서 임신을 원하면 임신전 수술을 고려해야 한다. Bromocriptine을 비롯한 도파민 작용제의 사용을 중단하면 보통 혈청 호르몬치가 증가한다.

프롤락틴 분비선종이외의 고프롤락틴혈증의 경우는 특별한 치료가 필요없으며 원인질환의 치료와 원인약제의 중단 및 필요에 따라 도파민 작용제의 사용을 고려해 볼 수 있다.

▲ 수술 : 시야장애나 주위의 뇌신경을 침범한 거대선종, 약제에 대한 내성으로 약물치료가 불가능한 거대선종, 약제에 대한 내성이 있는 미세선종이 있는 경우에는 수술을 고려해야 한다. 과거에 시행하던 개두술보다는 부작용이 적은 경접형동절제술이 주로 사용된다.

수술 직후 미세선종의 약 90% 정도에서 프롤락틴 수치가 정상화되나 수술 전의 혈청 호르몬치의 정도와 종양의 크기 및 병기에 따라 약간의 차이가 있을 수 있다.

재발률은 미세선종과 거대선종에서 유사한 비율로 비교적 높으며 종양의 크기가 큰 경우에는 수술 전 bromocritine을 사용하기도 한다. 수술 후 부작용으로 CSF rhinorrhea, 요붕증, 감염, 시력감소, 뇌하수체 기능부전 등이 초래될 수 있다.

▲ 방사선 치료 : 약물치료나 수술요법의 보조적인 치료로 사용되고 종양의 확대를 예방할 수는 있으나 혈청 호르몬치를 급격히 낮추는 데는 효과가 적은 것으로 알려져 있다.

최근에는 수술 후 재발방지를 위해 방사선 치료를 시도하기도 하며 도파민 작용제와 병합치료시에 혈청 호르몬치와 수태의 회복에 효과가 있는 것으로 보고되고 있다. 방사선 치료 후 5~10년에 약 반 수에서 혈청 호르몬치가 정상화되나 뇌하수체 호르몬 결핍증이 초래되기도 한다.

고식적인 방법으로 4500 rad의 방사선량을 조사하기도 하지만 뇌하수체 기능저하증의 발생가능성으로 인하여 focused linear accelerator나 감마나이프를 사용하기도 한다.

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