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올해 노벨의학상의 의의
올해 노벨의학상의 의의
  • 이석영 기자 dekard@kma.org
  • 승인 2001.10.15 00:00
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지난 10월 8일 2001년도 노벨 생리의학상 수상자가 발표되었다. 스웨덴의 Karolinska Institute의 노벨상 위원회는 미국 Fred Hutchinson 암센터의 Leland Hartwell과 영국 Imperial Cancer Research Fund의 Paul Nurse, 그리고 Timothy Hunt의 3인이 세포주기 조절물질을 발견한 공적으로 수상의 영광을 차지하였다고 발표하였다.

인간의 몸은 약 100조개의 세포로 구성되어 있는데, 이 많은 세포들도 실은 1개의 세포(수정란)로부터 분열 증식되어 만들어진 것이다. 또한, 성인이 된 이후에도 인간의 몸 안에서는 끊임없이 세포가 죽고 이를 대신하기 위해 새로운 세포가 만들어지고 있다. 이러한 모든 세포의 분열증식은 잘 조화된 세포주기에 의해 그리고 그 개체를 위해 엄격한 통제 속에 이루어지고 있는데, 암은 이러한 통제가 깨져 무한정 세포주기가 진행, 분열 증식하는 대표적인 병이다. 세포주기에 대한 이해는 이제 비단 암 분야 뿐 아니라 모든 생물, 의학 분야에 지대한 영향을 주었으며, 이 세포주기의 조절기전을 분자수준에서 이해하는데 결정적인 역할을 한 이 3인의 공로는 지대하다고 할 수 있다.

Leland Hartwell은 1960년대부터 시작된 연구를 통해 효모의 일종인 Saccharymyces cerevisiae에서 세포주기의 조절에 관여하는 100여개의 유전자(cdc 유전자; cell division cycle genes)를 발견하였으며, 세포주기 중 DNA의 손상이 있는 경우 손상된 DNA의 수선을 위해 세포주기가 일시적으로 정지하는 현상을 소위 'checkpoint'의 개념을 도입하여 설명하였다. Paul Nurse는 다른 종류의 효모인 Schizzosaccharomyces pombe에서 세포분열의 조절에 있어 중요한 역할을 하는 cdc2 유전자를 발견하였으며, 1987년 cdc2 유전자에 상응하는 인간의 유전자인 cdk1(cyclin dependent kinase 1)유전자를 분리하였고, 이 cdk 효소는 가역적인 인산화에 의해 활성화됨을 밝혔으며, 다른 cdk의 발견에 중요한 단서를 제공하였다. Timothy Hunt는 1980년대 초에 성게를 이용하여 세포주기동안 주기적으로 그 발현량이 변하는 cyclin을 발견하였다.

세포주기는 크게 G1, S, G2, 그리고 M의 4단계로 구성된다. G1 단계를 통해 세포가 성장하며, S 단계에서 DNA의 합성 및 염색체의 복제가 이루어지고, G2 단계에서 세포분열을 준비하게 되며, 이후 M 단계에서 염색체와 함께 두 개의 딸세포로 분열되며, 이후 다시 G1 단계로 돌아가고 세포주기가 완성된다. 이러한 세포주기의 진행 및 조절기전을 분자수준에서 설명하면 〈그림〉과 같다. 즉, G1 단계로부터 S 단계로의 이행은 cdk에 의한 Rb 단백질의 인산화로 시작된다. Rb 단백이 인산화되면 결합되어 있던 E2F 전사인자가 떨어져나가게 되고, 유리된 E2F가 S 단계로의 이행에 필요한 유전자들을 활성화시키게 된다. 이 Rb pathway의 이상이 많은 암종에서 보고되어 있는데, 즉 cyclin과 같은 cdk 활성인자의 증가, cdk 억제인자의 감소, 혹은 Rb 유전자가 돌연변이에 의해 직접 불활성화됨으로 인해 세포들이 계속적으로 G1 단계에서 S 단계로 이행하게 된다. CDK는 지금까지 9가지가 보고되어 있는데, 이 중 cdk1부터 cdk7까지 7개의 cdk가 직접 세포주기의 조절에 관여하는 것으로 알려져 있다. 또한, cdk는 cyclin과 결합되어 그 활성이 조절되는데, cyclin A부터 T까지 15개의 cyclin이 보고되어 있으며, 각각의 cyclin들이 주기적으로 증가 감소함으로 세포주기의 시작과 이행이 결정된다. 또한, 체내에는 정상적으로 이 cdk/cyclin complex를 조절하기 위한 억제물질들이 존재하는데, p16, p15, p18, p19 등의 INK4 family와 p21, p27, p57 등의 kinase inhibitor family들이 대표적이다.

이러한 세포주기의 분자학적 조절기전에 대한 연구결과로 세포주기의 진행에 결정적인 역할을 하는 이 cdk를 억제하면 암세포의 분열증식을 저지하고 나아가서는 사멸을 유도할 수 있음이 밝혀졌고, 최근 세포 내에서 cdk 억제물질을 유도하거나 직접적으로 cdk를 공격할 수 있는 약제들이 개발 중이며, 이 중 flavopiridol과 UCN-01은 현재 임상시험 중으로 고무적인 결과가 보고되고 있다.


강윤구·울산의대 교수·서울중앙병원 종양혈액내과

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