[지상중계]SPARCL 임상시험에 대한 새로운 고찰
최근 허혈성 뇌졸중 환자에서 스타틴 치료를 하면 심뇌혈관질환 및 사망을 줄일 수 있다는 연구 결과들이 발표되면서 뇌졸중에서의 스타틴 치료 전략과 임상적 성과가 주목을 받고 있다.
<의협신문>은 제7회 세계뇌졸중학회 학술대회 기간에 맞춰 화이자 주최로 지난달 12일 열린 'Asian Stroke and Lipid M-anagement Forum' 심포지엄의 내용을 지면으로 옮긴다.
조기 지질강하제 사용과 뇌기능 개선
관상동맥질환 환자에서 스타틴의 뇌졸중 1차 예방 효과는 HPS·4S·TNT 등 여러 임상시험 결과를 통해 입증됐으며, 특히 적극적인 스타틴 치료를 시행하면 뇌혈관질환 위험이 더 줄어드는 것을 관찰할 수 있다.
스타틴은 이전에 관상동맥질환이 없었던 환자에서도 ASCOT-LLA·CARDS연구를 통해 첫번째 뇌졸중 발생을 예방하는 것으로 나타났고, HPS·SPARCL연구에서는 이전에 뇌졸중을 앓았던 환자에서 뇌졸중의 재발을 감소시켰다.
2004년 <STROKE>에 발표된 메타분석 결과에 따르면 총 26개 스타틴 연구를 분석했을 때 스타틴은 뇌졸중 발생 위험을 21% 감소시키는 것으로 나타났다. 또 LDL-콜레스테롤을 낮출수록 경동맥 내중막비후도(IMT)가 줄어드는 것으로 확인됐다.
이상의 연구들을 통해 그동안 뇌졸중과 관련된 스타틴 치료는 관상동맥질환자의 뇌졸중 1·2차 예방을 위해서, 또는 경동맥 IMT의 진행을 차단하기 위해서 시행됐다.
NCEP ATPⅢ가이드라인은 관상동맥질환을 예방하기 위해 초기에 적극적인 스타틴 치료를 권고하고 있으며, 최근 많은 연구들도 적극적인 중재와 조기 치료를 강조하고 있다.
그렇다면 급성기 관상동맥질환에서 스타틴 치료의 효과는 어떠한가를 살펴보겠다.
급성관상동맥증후군(ACS)에서 스타틴을 사용하는 근거는, 스텐트 등을 이용한 관상동맥에 대한 재관류술이 관상동맥질환의 재발 위험을 얼마간 줄여줄 수는 있지만 관상동맥질환의 근본적인 병태생리학적 문제를 해결하지 못하는 반면 스타틴은 관상동맥의 플라크를 안정화시킬 뿐 아니라 지질 강하와 함께 항염증효과 등 다양한 기전을 통해 플라크를 감소시킬 수 있다는 점이다.
MIRACL연구에 따르면 ACS환자를 대상으로 16주동안 고용량(80mg) 아토르바스타틴을 투여했을 때 발병 후 96시간 내 주요 심혈관 사건(협심증·심근경색·사망 등) 발생 위험이 줄어드는 것을 알 수 있으며, 1개월째 위약군에 비해 주요 심혈관 사건 발생을 16% 줄이는 것으로 나타났다.
불안정형 협심증 또는 NSTEMI 환자를 대상으로 한 ARMYDA-ACS연구에서도 PCI 시술 12시간 전과 2시간 전에 아토르바스타틴 80mg과 40mg을 각각 로딩한 뒤 PCI 시술 후 30일 동안 아토르바스타틴 유지용량을 투여한 결과 주요 심혈관 사건(MACE) 위험이 위약 대비 88% 감소했다.
뇌졸중 발병 이후 급성기 스타틴 요법에 대한 연구 결과들을 살펴보면 관찰연구 이전에 스타틴 치료를 받았던 급성 허혈성 뇌졸중 환자는 6개월째 심혈관질환 임상 경과가 더 좋은 것으로 보고됐지만, 지질강하제의 종류에 따른 효과 또는 지질강하제를 언제부터 얼마동안 사용해야 하는 지에 대한 연구는 거의 없다.
이에따라 2004년 1월~2008년 3월 2416명의 급성 허혈성 뇌졸중 환자를 대상으로 7일 이내 조기 스타틴을 사용하는 것이 8일 이후에 스타틴 치료를 시작하거나 아예 스타틴 치료를 하지 않은 경우 보다 환자의 예후를 향상시킬 수 있는 지를 평가하기 위한 후향적 연구를 실시했다.
환자들은 뇌졸중 발병 후 7일 이내 스타틴을 사용한 '조기치료군'과 8~30일내 스타틴을 사용한 '중간 지연치료군', 30일 이후 사용한 '지연치료군', 아예 스타틴을 사용하지 않은 '비치료군'으로 분류됐다.
최종적으로 결과 분석에 포함된 2310명의 환자 가운데 조기치료군은 837명으로 36%, 중간 지연치료군은 136명으로 6%, 지연치료군은 115명으로 5%, 비치료군은 1222명으로 53%였다.
사용된 스타틴은 종류별로 아토르바스타틴이 30.3%로 가장 많았고, 심바스타틴·로수바스타틴·프라바스타틴 등의 순으로 많았다. 3개월째 독립적으로 일상생활이 가능한 지를 변형랜킨척도(mRS) 점수로 평가한 결과 조기치료군에서는 '좋은(mRS≤2)' 환자가 40%로 '나쁜(mRS≥3)' 환자 31% 보다 많았으며, 지연치료군이나 비치료군에 비해 더 좋은 결과를 보였다(p=0．039)(그림 1)．
또 3개월째 예후에 영향을 주는 독립변수로는 낮은 연령·남성·발병 이전의 mRS와 뇌경색 발생 당시의 NIH뇌졸중척도(NIHSS) 등과 함께 조기 스타틴 치료가 포함됐다. 즉, 조기 스타틴 치료를 했을 때 좋은 뇌기능 경과를 가져올 수 있다는 것을 의미하며, 이는 앞으로 뇌졸중 발병 이후 7일 이내 조기에 스타틴 치료를 시작해야 한다는 것을 시사한다.
스타틴 치료와 뇌졸중 예방 (SPARCL연구를 중심으로)
뇌졸중에서 긍정적인 효과를 기대할 수 있는 가장 중요한 기전은 LDL-콜레스테롤 감소에 따른 것이다. 메타회귀분석 결과에 따르면 LDL-콜레스테롤이 1mmol 감소할 때마다 뇌졸중 위험이 21% 감소하는 것으로 나타났으며, LDL-콜레스테롤이 낮으면 낮을수록 경동맥 내중막비후도가 감소한다는 것이 여러 연구 결과를 통해 입증됐다.
따라서 스타틴을 통해서 LDL-콜레스테롤을 낮추면 뇌졸중 예방에 효과적일 것으로 충분히 예상할 수 있으며, 스타틴은 이외에도 LDL-산화·대식세포·T세포 수·평활근세포·세포사멸 등을 억제하는 다양한 효과(pleiotropic effect)를 갖고 있다는 장점이 있다.
뇌졸중 환자에서 스타틴의 2차 예방 효과를 살펴본 무작위 임상연구로는 심바스타틴 80mg과 위약을 비교한 HPS연구, 아토르바스타틴 80mg과 위약을 비교한 SPARCL연구가 있다.
HPS연구는 과거 뇌혈관질환을 앓았던 3200명의 환자를 대상으로 했는데, 심바스타틴이 주요 혈관 사건 발생은 위약 대비 감소시켰지만, 뇌졸중 재발에 있어서는 위약과 차이가 없었다.
SPARCL연구에서는 아토르바스타틴이 치명적/비치명적 뇌졸중 발생을 위약 대비 16% 낮췄고, LDL-콜레스테롤의 경우 스타틴 치료군에서 연구 시작 당시에 비해 치료 시작 6년 후 38% 감소했다(그림 2)．
특히 아토르바스타틴은 2차 연구결과변수로서 주요 관상동맥 사건을 위약 대비 35%나 줄였는데, 증상이 없는 관상동맥질환 환자에서 나타난 효과여서 더욱 큰 의미가 있다.
스타틴과 관련해서 가장 중요한 이슈 중 하나는 안전성 문제다. 스타틴에 대한 우려 중 하나가 근육통·근증 등과같은 근골격계 이상 반응인데, 5000여명을 대상으로 한 SPARCL연구에서 스타틴 치료군과 위약군의 근육통 발생률은 차이가 없었다. 횡문근융해의 경우도 치료군과 위약군에서 각각 2명과 1명이 발생해 큰 차이가 없었다.
또다른 안전성 이슈는 출혈성 뇌졸중에 대한 것이다. 과거 HPS연구 결과 스타틴 치료군에서 출혈성 뇌졸중이 위약군에 비해 증가했기 때문에 그동안 원인을 찾기 위한 여러 시도가 있어왔다.
SPARCL연구에서는 시간의 흐름에 따라 변화한 요인들과 출혈 위험의 관계를 관찰하기 위한 다중콕스회귀분석을 시행했는데, 그 결과 2단계 이상의 조절되지 않는 고혈압(SBP≥160mmHg, DBP≥100mmHg)에서 출혈성 뇌졸중 위험이 고혈압 전단계 보다 6배 이상 높은 것으로 나타났고, 여성 보다는 남성이, 연령이 높을 수록 출혈 위험은 증가하는 것으로 분석됐다.
특히 연구 시작 당시 출혈성 사건이 있었던 경우에서 출혈성 뇌졸중이 증가했는데, 어떻게 보면 별로 놀라운 결과는 아니다. 그러나 LDL-콜레스테롤이 낮은 것과 출혈성 뇌졸중은 관련이 없었다는 점을 주의깊게 볼 필요가 있다.
좀더 구체적인 원인을 찾기 위해 출혈성 사건이 있었던 문제 부위에 따라 나눠보면 대혈관질환에서는 스타틴으로 인해 뇌출혈 위험이 증가하지 않았지만, 소혈관질환에 문제가 있었던 경우에는 스타틴을 투여했을 때 뇌출혈 위험이 증가하는 경향을 보였다.
그러나 소혈관질환에서 스타틴의 이익을 기대할 수 없는 것은 아니다. 오히려 소혈관질환에서는 출혈성 뇌출혈만큼이나 허혈성 뇌졸중이 문제가 되기 때문에 스타틴 치료를 통해 허혈성 사건을 예방하는 효과를 볼 수 있다.
일반적으로 관상동맥질환 위험이 있거나 관상동맥질환으로 인한 사망 위험이 있는 경우 스타틴의 긍정적인 효과를 기대할 수 있는 것으로 알려져 있는데, SPARCL연구에서는 대혈관질환과 소혈관질환에서 관상동맥질환 발생 위험의 차이는 없었으며, 출혈성 뇌졸중 환자를 경험했던 환자에서도 치명적/비치명적 뇌졸중 재발을 줄여주는 것으로 나타났다.
이밖에 뇌졸중 환자의 예후를 개선하는 측면에서 스타틴의 뇌기능 보호 효과도 주목해봐야 한다. 동물실험 결과에서는 스타틴의 신경보호효과가 나타난 데이터가 있었는데, SPARCL연구는 대규모 환자를 대상으로 스타틴의 신경보호 효과를 보여준 최초의 연구다.
스타틴 치료군과 위약군에서 mRS 점수의 분포도를 그려보면 스타틴 치료군에서 상대적으로 낮은 점수를 받은 환자들의 비중이 높았다. 그러나 아직까지 NIHSS 점수와 Barthel Index에서는 스타틴과 위약의 차이가 나타나지 않았기 때문에 좀더 신중한 해석이 필요하다.
이제부터는 심뇌혈관질환에 있어서 중요한 의미를 갖는 두 종류의 하위그룹에 대해서 스타틴의 효과가 어떻게 나타났는지를 살펴보겠다. 첫번째는 당뇨병 환자로, SPARCL연구의 하위그룹 분석 결과 당뇨병 환자에서 뇌졸중 위험이 30% 줄어든 것으로 나타났다.
재관통술은 64%나 줄어들었는데, 당뇨병 환자를 대상으로 이 정도의 우수한 효과를 보여준 중재법은 매우 드물다.
또 당뇨병이 있는 환자와 당뇨는 없지만 대사증후군이 있는 환자군에서 신장 기능(eGFR)의 경과를 추적관찰한 결과 5년의 연구기간 동안 당뇨가 없는 대사증후군 환자에서는 스타틴 치료가 eGFR을 위약 대비 향상시키는 것으로 나타났다.
당뇨병 환자의 경우 위약을 투여한 그룹에서는 신장 기능이 악화된 반면, 스타틴을 투여한 그룹에서는 신장 기능이 시간이 지나도 악화되지 않았다.
두 번째 중요한 하위그룹은 경동맥 협착 등 동맥경화증을 갖고 있는 환자군이다.
SPARCL연구의 하위그룹 분석에 따르면 아토르바스타틴은 경동맥 협착이 있는 환자의 심혈관 사건 발생률을 위약 대비 42% 유의하게 낮췄고, 동맥내막절제술 시행률은 56% 감소시켰다.
즉, 아토르바스타틴 80mg이 경동맥 협착의 진행을 개선시킬 수 있으며, 경동맥 협착이 있는 환자에서 좀더 집중적인 스타틴 치료가 필요하다는 것이다.
그렇다면 스타틴 치료를 통해 LDL-콜레스테롤을 얼마만큼 낮추는 것이 뇌졸중 예방에 더욱 효과적일까. LDL-콜레스테롤을 70mg/dl 미만으로 낮춘 '집중치료군'과 100mg/dl 미만으로 낮춘 '표준치료군'을 비교한 메타분석 결과에 따르면 집중치료군에서 치명적/비치명적 뇌졸중과 주요 심혈관 사건 발생 위험이 유의하게 감소하는 것으로 나타났다.
결과를 요약하면 아토르바스타틴 80mg은 뇌졸중과 주요 심혈관질환 위험을 유의하게 낮춰주며, 특히 심뇌혈관질환 고위험군에서는 스타틴 치료를 통해 LDL-콜레스테롤을 70mg/dl 미만으로 적극적으로 조절하는 것이 중요하다. 또한 스타틴은 동맥경화성 질환을 앓고 있거나 이전에 뇌졸중·TIA 등을 경험한 경우, 당뇨병 환자 등에서 매우 효과적이다.
새로운 아시아 뇌졸중 가이드라인
2010년 6월 <International Journal of Stroke>에 발표된 '아시아에서 뇌졸중 부담을 줄이기 위한 콜레스테롤 관리'에 따르면 스타틴 치료에 대한 24개 임상연구를 대상으로 메타분석을 실시했을 때 스타틴 치료는 뇌졸중의 1·2차 예방에 있어 대조군 대비 효과적인 것으로 나타났다.
이에 따라 아시아 각국은 뇌졸중 1·2차 예방을 위한 LDL-콜레스테롤 강하 원칙을 가이드라인으로 제시하고 있다.
하지만 아직까지 아시아인에서 스타틴 치료의 근거는 부족한 상황이며, 서구인에 비해 아시아인에서는 뇌졸중의 원인이나 특수형, 스타틴 치료에 대한 반응, 비용, 문화적인 특성 등이 다를 수 있기 때문에 보다 많은 연구가 필요하다.
대만 뇌졸중 환자의 지질 프로파일
뇌혈관질환의 양상은 동양인과 서양인에서 차이가 있는데, 동양인에서는 출혈성 뇌졸중에 비해 허혈성 뇌졸중이 다소 드물게 나타나고, 뇌내동맥경화(IAS)의 유병률이 높은 편이다.
대만의 창궁의료시스템에서 실시한 뇌졸중 등록연구에 따르면 연간 새로운 뇌졸중이 국민 6~7명 당 1명 꼴로 발생하며, LDL-콜레스테롤·HDL-콜레스테롤과 같은 지질 프로파일이 1차 뇌졸중 발생에 영향을 주는 요인으로 분석됐다.
또 상대적으로 뇌경색에서는 HDL-콜레스테롤이 높은 정도가, 뇌출혈에서는 LDL-콜레스테롤이 낮은 정도가 두드러지는 것으로 나타났다.
이상의 연구 결과들을 종합했을 때 LDL-콜레스테롤을 낮추는 것과 함께 HDL-콜레스테롤을 높이는 것도 중요하다는 것을 알 수 있으며, 뇌출혈과 뇌경색 환자에서 차별화된 지질 관리 전략이 필요할 것으로 생각된다. 앞으로 이 부분에 대한 좀더 많은 연구가 필요하다.
허혈성 뇌졸중/TIA에 대한 중국의 항동맥경화 관리 전략
중국에서 1984~2004년 Sino-MONICA-Beijing 프로젝트를 실시한 결과 출혈성 뇌졸중은 매년 1.7% 감소한 반면 허혈성 뇌졸중은 8.7% 증가한 것으로 나타났으며, 전체 뇌졸중의 70%가 허혈성 뇌졸중이다. 뇌혈관질환은 중국에서 사망률 1위를 기록하고 있으며, 200만명의 중국인들이 뇌졸중을 겪고 있다. 뇌졸중이 발병하면 장애율이 높고 자택에서 요양을 해야 하기 때문에 예방이 최선이다.
2008년 베이징의 7개 병원에서 동맥경화성 뇌경색과 TIA 환자를 대상으로 뇌졸중 재발을 방지하기 위한 가이드라인 준수 정도를 조사한 결과 퇴원 시 스타틴을 복용하지 않는 환자가 41.8%, ACE억제제 또는 ARB를 복용하지 않는 환자가 63.6%였다.
또 퇴원 3개월과 12개월 후에 추적관찰했더니, 항혈전제·항고혈압제·지질강하제 등 모두에서 입원했을 때 보다 순응도가 떨어지는 것으로 나타나 좀더 적극적인 치료가 이뤄져야 할 것으로 생각된다. 특히 허혈성 뇌졸중의 경우 효과가 입증된 치료제가 있는 만큼 가이드라인을 준수하는 적극적인 치료와 관리가 필요하다.
태국에서 시행된 SPARCL 연구의 비용효과성 연구 결과
뇌졸중은 사망률과 장애율이 높아 태국뿐 아니라 전세계적으로 비용 부담이 높은 질환에 속한다. 태국에서는 아토르바스타틴과 위약의 뇌졸중 2차예방 효과를 본 SPARCL연구를 토대로 모델 분석 기법을 활용해 아토르바스타틴 80mg의 비용경제성을 평가했다.
그 결과 아토르바스타틴 80mg은 기존 치료법에 비해 pe-r life year gained 비용이 49만 9685바트(미화 1만 5375달러), 1QALY를 개선시키는 비용이 48만 3732바트(미화 1만 4884달러)로 계산됐다.
이는 WHO가 제시한 ICER값, 즉 해당 국가 GDP의 약 3배에 해당하는 미화 1만 4230달러 보다 약간 높은 수준이었으나, 고령·뇌졸중/TIA 병력·당뇨·고혈압 등 특정 환자군에서는 경제적으로 감내할 수 있는 정도라고 생각된다.
