이에 의협신문에서는 국내 내분비 석학들을 모시고, ezetimibe/simvastatin을 재조명하는 좌담회를 개최하였다.
좌담회는 차봉연 교수(가톨릭의대)를 좌장으로, 고경수 교수(인제의대)의 주제 강연이 있었으며, 이어 패널들의 활발한 토론이 진행되었다. 이날 강연 및 질의응답 내용을 요약, 정리하였다.
주최 : 의협신문
| The Benefit of Ezetimibe+simvastatin in DM patients |
발표 : 고경수 교수
▶ LDL-C와 ApoB의 관리에 있어 ezetimibe/simvastatin의 효과
'OASIS'연구 결과에 따르면 당뇨병 환자는 심혈관질환이 없더라도 당뇨병이 없는 심혈관질환 환자와 동일한 수준의 심혈관 사건을 경험하는 것으로 나타났다. 즉 당뇨병 자체가 심혈관질환과 동등한 수준의 위험요인이 된다는 것이다.
NCEP-ATPⅢ 가이드라인은 CHD가 있거나, 뇌혈관 또는 말초혈관에 질환이 있는 환자, 또는 당뇨병 환자, 또는 2개 이상의 위험인자를 보유하고 10년 이내에 CHD가 발병할 위험이 20% 이상인 환자를 고위험군 환자로 구분하고, LDL-C 저하목표를 100㎎/㎗ 이하로 규정하고 있다.
2008년 미국당뇨병학회(ADA)와 미국심장내과학회(ACC)의 컨센서스 스테이트먼트는 심혈관질환 또는 추가적인 심혈관 위험요인이 있는 경우 기존 고위험군보다 LDL-C를 더 낮추고(70mg/dl 미만), 새롭게 추가된 조절 목표인 'Non-HDL-C'과 'ApoB'도 각각 100㎎/㎗과 80㎎/㎗ 미만으로 낮추도록 권고했다.
이상지질혈증을 치료하는 데 있어서 전통적인 핵심 요소로 꼽히는 것은 LDL-C이다. 이밖에 non-HDL-C와 ApoB 등을 고려한다.
그 동안 발표된 임상시험을 살펴보면 non-HDL-C와 ApoB 등을 주요 연구 목표로 설정한 경우는 거의 없는 반면, 효과가 뛰어난 statin이 개발되면서 고위험군에서 LDL-C 수치가 높을수록 좋은 효과를 보여준 연구들이 많다.
이후 ezetimibe/simvastatin이 등장하면서 같은 LDL-C 수치라도 환자마다 위험 수준이 다르다는 데이터들이 발표됐다.
현재로서는 중성지방(TG)이 높고 non-HDL-C가 높으면 잔여 위험이 있을 것이라는 가설과, LDL-C 입자가 많아지면 동맥경화로 발전할 가능성이 높다는 의견이 있어 이에 대한 연구가 활발히 이뤄지고 있다. LDL-C 의 경우 일일이 입자수를 측정하기가 어렵기 때문에 LDL입자를 이루고 있는 ApoB를 측정해 입자수를 간접적으로 추정할 수 있다.
ApoB는 인슐린 저항성이 있을 때 더 증가한다. 기존 연구 결과를 보면 규모는 크지 않지만 당뇨병 환자에서 혈청 ApoB-48 수치를 관찰한 결과 소장에서 콜레스테롤 재흡수를 통해 생성된 카일로마이크론과 그 잔여물이 증가하는 것으로 알려졌다.
ApoB-48은 당뇨병 환자에서 비당뇨병 환자에 비해 증가하는 것으로 알려져 있으며, 말기신부전 등으로 진행될수록 ApoB-48의 수치가 증가하는 것을 알 수 있다. 또 당뇨병 환자에서는 식후 단계의 ApoB-48의 수치가 대조군에 비해 월등히 높은 것으로 관찰됐다.
ApoB-100과 ApoB-48 각각 콜레스테롤의 합성과 흡수에 관여하는데, 혈관 내 플라크를 분석했을 때 ApoB-100뿐 아니라 ApoB-48도 상당수가 관찰되고 있는 것으로 보아 ApoB-48이 동맥경화증 발생에 작용한다는 것을 추정해볼 수 있다.
ezetimibe/simvastatin 관련 연구들을 살펴보면 인슐린 저항성과 지질 지표를 개선하는데 효과적인 것으로 나타났다
Ezetimibe/simvastatin 관련 연구들을 살펴보면 인슐린 저항성과 지질 지표를 개선하는데 효과적인 것으로 나타났다 Pravastatin 40mg과 pravastatin 10mg+ezetimibe 10mg을 비교했더니, ezetimibe 병용요법 그룹에서 인슐린 저항성이 더욱 개선됐으며, 다른 대사 지표들, 즉 포도당·지질 프로파일·염증 수치(CRP)·산화 LDL·RLP-C·Lp(a)등에서도 ezetimibe 병용요법이 더 효과적이었다.
Ezetimibe/simvastatin은 또한 당뇨병 환자에서 공복혈당과 당화혈색소 수치는 물론 체중·허리둘레·수축기혈압·TNF-α 등과 같은 지표들을 개선시킬 수 있다는 보고도 발표된 바 있다.
LDL-C 강하 효과에서도 atorvastatin40mg에 비해 더 우월한 것으로 나타났다. 보통 LDL-C를 50% 미만으로 낮추기가 쉽지 않은데, ezetimibe 10mg/simvastatin 20mg은 LDL-C 수치를 50% 이상 낮췄고 rosuvastatin 10mg보다 LDL-C 강하 효과가 뛰어났다.
atorvastatin을 썼을 때와 비교해도 마찬가지 결과였다. INCROSS연구 결과에 따르면 Ezetimibe/simvastatin은 전체 ApoB 수치를 rosuvastatin에 비해 2배 정도 낮출 수 있는 것으로 분석됐다.
▶ 고위험군 환자의 심혈관질환 예방 측면에서의 Ezetimibe/simvastatin의 효과 연구
Ezetimibe/simvastatin의 심혈관질환 예방 효과를 입증한 임상으로는 란셋 최신호에 게재된 바 있는 SHARP(Study of Heart and Renal Protection) 연구가 있다.
지난해 11월에 미국 덴버에서 열린 미국신장학회(American Society of Nephrology)에서도 발표된 이 연구의 참여자는 평균나이 62세로 중등도 이상의 신기능 저하 환자 (크레아티닌 수치 남성 1.7mg/dL, 여성 1.5mg/dL 이상)로 심근경색과 관상동맥혈관재성형술의 기왕력이 없는 환자 9,270명이었다.
당뇨병 환자도 2,000여명 포함돼 있을 뿐만 아니라, 당뇨병 환자 4명 가운데 1명은 신기능 저하가 오면서, 심혈관질환 위험도가 증가하고 있다는 점을 비추어 볼 때, 내분비적인 측면에서도 이번 연구를 주목해서 볼 필요가 있을 것이다.
사실, SHARP 연구는 심혈관 질환의 발생 위험이 높은 고위험군 환자들을 대상으로 LDL-C 조기 강하의 효과를 검토한 가장 규모가 큰 임상시험이라는 점에서도 의미가 있다.
기존까지 중등도 이상 신기능 저하를 동반한 환자의 경우, 특히 신장 기능이 정상인 사람에 비하여 허혈성 심혈관계 질환의 발병율이 높으나, 이들의 혈중 콜레스테롤 농도와 혈관질환 사건 발생 위험의 연관성은 아직 명확히 밝혀지지 못한 실정이었다.
이번 임상은 참여자를 대상으로 Ezetimibe 10mg/simvastatin 20mg 과 위약을 비교, 약 5년여의 기간 동안 추적 조사한 내용이다. 일차적 연구목표는 주요 죽상동맥경화증 사건(치명적이지 않은 심장마비나 심장질환에 의한 사망, 뇌졸중 또는 혈관재성형술)의 예방 효과를 입증하는 것이었다.
연구 결과, 평균 4.9년에 걸친 추적조사를 진행했을 때 'ezetimibe/simvastatin' 복용군이 위약에 비해 주요 죽상동맥경화성 질환의 초기 발생률을 17% 감소시킨 것으로 나타났다(그림 1)．
또한 SHARP연구는 근증·간 및 담즙 장애·암·비혈관성 사망률을 증가시키지 않으면서 주요 동맥경화성 사건을 줄여주어, 장기간 임상에서 Ezetimibe/simvastatin의 안전성을 확보하는 근거가 되었다(그림2)．
또한, 그룹의 순응도가 2/3일 때 주요 동맥경화성 사건을 17% 줄였다는 것은 순응도가 100%일 경우 동맥경화성 사건을 1/4로 감소시켜 줄 것으로 예측할 수 있다. SHARP연구를 통해 Ezetimibe/simvastatin은 이중 작용기전으로 잔여 위험을 줄이는 데 더 효과적일 것으로 예상되고, 약물의 장기적인 안전성이 입증되어, 긍정적인 효과를 기대할 수 있을 것이다.
| <토 의> |
LDL-C와 ApoB의 관리에 있어 Ezetimibe/simvastatin의 효과
좌장 : 토론은 두 가지 측면에서 논의하였으면 합니다. 첫 번째는 LDL-C와 ApoB의 관리에 있어 ezetimibe/simvastatin의 효과 측면에서 그리고, 고위험군 환자에 있어 심혈관질환 예방 효과를 입증한 SHARP 연구 결과에 대한 의견을 나누도록 하겠습니다.
우선, 2008년 ADA&ACC 컨센서스 스테이트먼트는 ApoB를 조절해야 할 목표로 초고위험군 80mg/dl 미만, 고위험군 90mg/dl 미만을 제시하고 있습니다. 실제 임상에서 이러한 권고사항을 어떻게 적용할 수 있을 것으로 생각하고 계십니까?
정춘희 : 환자들의 부담이 큰 것이 사실입니다. 현재 ApoB를 병원에서 측정할 수는 있지만, 추가적인 비용 부담에 대해 간혹 우려하는 환자들이 있어 널리 시행되고 있지는 않습니다.
하지만 ApoB의 중요성을 강조하는 연구 결과가 많이 나오고 있기 때문에, ApoB와 함께 ApoB-48을 모니터링 할 필요가 있다고 봅니다．
좌장 : LDL-C는 낮지만, ApoB가 높은 환자에서는 어떤 치료를 하는 것이 적절합니까?
권혁상 : ApoB는 LDL을 직접 측정하기 어려운 상황에서 LDL을 반영하는 대리 표지자라고 생각해볼 수 있습니다. NCEP ATPⅣ가이드라인이 내년 개정될 것으로 예상되는데, 과연 ApoB의 목표를 어느 정도로 설정할 것인지 궁금합니다.
LDL-C의 경우 많은 연구 결과를 통해 초고위험군은 70mg/dl 미만, 고위험군은 100mg/dl 미만이라는 기준이 설정되어 있지만, 아직까지 ApoB는 왜 80mg/dl 또는 90mg/dl 미만으로 조절해야 하는 지에 대한 근거가 충분하지 않습니다.
개인적으로는 가능한 모든 환자에서 ApoB를 측정하고 있는데 ADA&ACC 컨센서스 스테이트먼트가 발표될 당시 statin을 사용하는 환자에서 LDL-C보다 ApoB를 모니터링하는 것이 더 효과적이라는 연구 결과도 나온 바 있습니다．
김두만 : 과거에는 TG를 낮추는 것을 크게 강조하지 않았다면, 최근의 연구 결과들은 특히 당뇨병성 대사증후군 환자에서 TG를 떨어뜨리는 것이 강조되고 있는 추세입니다. 하지만 ApoB가 정말 새로운 가이드라인에 포함될 수 있을 지는 지켜봐야 할 것 같습니다.
2004년 NCEP ATPⅢ 가이드라인이 나왔을 때 non-HDL 콜레스테롤의 중요성이 강조됐지만, 실제 임상에서는 LDL-C 위주로 치료가 이뤄져 왔다는 점도 감안해야 할 것 같습니다.
안유배 : 현실적으로 국내 상황에서는 대학병원뿐 아니라 개원가에서도 고지혈증 환자에서 손쉽게 적용할 수 있는 지표가 LDL-C입니다．또 보험급여 측면에서도 ApoB를 인정받을 수 없기 때문에 현재 시점에서는 아무래도 LDL-C를 가장 중요하게 보는 것이 적절할 것 같습니다．
좌장 : 결국 LDL-C와 함께 추가적으로 ApoB를 조절하는 것이 환자의 예후에 더 좋은 지를 보는 연구 결과가 필요할 것입니다. LDL-C가 중요하다는 것은 기존의 statin 연구에서 많이 보여졌기 때문에 Ezetimibe/simvastatin을 추가하는 경우 statin만 썼을 때에 비해 더 우월한지가 궁금합니다.
권혁상 : Ezetimibe와 statin의 병용요법의 효과에 대한 연구결과를 예로 말씀 드리면, 국내 환자 중 혼합형 이상지질혈증 환자를 대상으로 'atorvastatin 20mg'과 'atorvastatin 5mg+ezetimibe'를 사용해 LDL-C를 같은 수준으로 떨어뜨린 뒤 비공복 TG와 ApoB/ApoA-1 비율을 비교했더니, Ezetimibe를 추가한 그룹에서 비공복 TG와 ApoB/ApoA-1 비율이 더 좋은 것으로 나타난 결과가 있습니다. Ezetimibe/simvastatin이 혼합형 이상지질혈증 환자에서는 더 효과적일 수 있다는 것으로 해석됩니다.
ApoB-48의 경우에도 측정 키트가 개발된 지 얼마 지나지 않아서 임상 데이터가 많지는 않지만, ApoB에 있어서 statin 단독요법보다 ezetimibe 병합요법이 더 효과적이었기 때문에 ApoB-48에서도 유사한 효과가 있을 것으로 예측됩니다.
정춘희 : Ezetimibe/simvastatin이 ApoB-100뿐 아니라 ApoB-48도 감소시킬 가능성이 있다는 의미입니까?
김두만 : ezetimibe가 소장에서 콜레스테롤 흡수를 억제하기 때문에 ApoB-48 감소에 보다 효과적일 것으로 생각됩니다. 특히 당뇨병 환자에서는 ApoB-48이 상승하는 것으로 알려져 있어서 이중억제기전의 Ezetimibe/simvastatin의 효과가 주목됩니다.
안유배 : statin 종류에 따라 ApoB를 조절하는 정도에 차이가 있습니까?
정춘희 : 대체로 ApoB 감소는 LDL 감소 효과에 비례하는 것 같습니다. Ezetimibe/simvastatin 10/20mg과 atorvastatin 40mg을 비교한 연구가 있는데, Ezetimibe/simvastatin 그룹에서 ApoB/ApoA-1 비율 개선 효과가 더 우수한 것으로 나타났습니다．
김두만 : 현재로선 ApoB-48을 조절하는 효과에 대한 근거를 갖고 있는 약물이 Ezetimibe밖에 없는 것으로 알고 있습니다. Ezetimibe가 NPC1L1에 작용하는 기전을 고려하면 실제 임상적으로도 의미가 있을 것으로 생각됩니다.
좌장 : 당뇨병 환자의 경우, TG가 상승하는 이상지질혈증이 나타나는 경향이 있는데, 카일로마이크론이나 LDL이 많이 형성돼 동맥경화성 사건을 일으킬 가능성이 매우 높기 때문에 이에 대한 적절한 관리와 치료가 필요합니다.
Ezetimibe/simvastatin은 간에서의 콜레스테롤 합성을 차단하는 기전에 의한 LDL-C 감소 효과가 잘 증명된 statin 약제인 simvastatin과 소장에서 NPC1L1 차단 기전으로 콜레스테롤의 재흡수를 차단하는 Ezetimibe, 두 성분의 병용 약제로 VLDL ApoB-100 및 chylomicron ApoB-48 합성을 모두 감소시키는 이중 억제 기전으로 당뇨병 환자의 이상지질혈증 개선에 도움이 될 것이라고 생각됩니다.
고위험군 환자의 심혈관질환 예방 효과 입증한 SHARP연구에 대한 고찰
좌장 : LDL-C 수치는 상대적으로 낮지만 신기능이 저하되어 심장 질환 위험이 높은 환자들의 주요 심혈관 질환 발생률을 크게 낮춘다는 SHARP연구가 최근 란셋지에 게재되었습니다.
과거 '4D'연구와 'AURORA'연구에서는 statin을 썼을 때 심혈관질환 위험을 줄이지 못했지만, 이번 연구에서 Ezetimibe/simvastatin은 중등도 이상 신기능 저하를 동반한 고위험군 환자에서 주요혈관 사건을 예방하는 데 성공했다는 점에서 의미가 있습니다.
권혁상 : 이번에 게재된 SHARP 연구는 심혈관 질환의 발생 위험이 높은 고위험군 환자들을 대상으로 LDL-C 조기 강하의 효과를 검토한 가장 규모가 큰 임상시험이라는 점에서 더욱 의미가 있는 것 같습니다.
특히 기존 statin이 만성신장질환 환자의 예후를 개선하지 못했기 때문에 더욱 주목 받는 것 같습니다.
좌장 : 기존 연구의 경우, 질환이 심각한 환자를 대상으로 했기 때문에 차이가 있을 수 있습니다.
이번 SHARP연구의 경우, 일차 목표가 주요 죽상동맥경화증 사건(치명적이지 않은 심장마비나 심장질환에 의한 사망, 뇌졸중 또는 혈관재성형술) 예방 차원에서 평균 나이 62세로 중등도 이상 신기능 저하를 동반한 고위험군 환자를 대상으로 진행하여 더 적절한 연구 디자인이었다고 봅니다.
김두만 : 일반적으로 statin을 사용한 연구에서 1차 연구 목표를 달성하지 못하는 경우를 살펴보면 60~70세 이상 고령이나 만성신장질환 환자를 대상으로 진행되었습니다.
아무래도 상대적으로 젊은 환자에서 보다는 효과가 덜 뚜렷하게 나오는 경향이 있는 것 같은데,앞으로 기존 statin을 사용해 SHARP연구에서와 비슷한 환자군을 대상으로 연구가 진행된다면 보다 확실한 메시지를 줄 수 있을 것 같습니다.
정춘희 : Ezetimibe와 statin 병용요법과 다른 statin을 비교해볼 필요가 있습니다. 같은 정도의 LDL-C 강하 효과를 가진 약물과 1:1로 직접 비교하는 연구 결과가 있다면 좀더 정확한 분석이 가능할 것으로 생각합니다.
예를 들어 Ezetimibe와 statin 병용요법이 효과적이면서도 안전하다는 것을 확신하기 위해서는 같은 수준으로 LDL-C를 떨어뜨릴 수 있는 고용량 statin과 비교한 data가 있으면 도움이 될 것 같습니다.
좌장 : SHARP연구가 처음에는 Ezetimibe/simvastatin, simvastatin, 위약 등 세 그룹으로 진행되다가 도중에 Ezetimibe/simvastatin, 위약 그룹으로 다시 배정됐는데, Ezetimibe/simvastatin 그룹과 simvastatin 단독요법 그룹을 비교한 데이터는 없었습니까?
권혁상 : 처음 SHARP연구를 설계할 때 Ezetimibe/simvastatin, Simvastatin, 위약 등 세 그룹으로 나눈 것은 당시 Ezetimibe가 상용화되지 않았기 때문에 안전성을 확인하기 위한 것으로 보입니다.
연구 시작된 지 2.5년 뒤에는 Ezetimibe의 LDL-C 강하 효과와 안전성이 입증됐기 때문에 이후 다시 그룹을 배정해서 4.9년까지 추적 관찰하도록 설계되었습니다.
세 그룹의 차이를 보기 위해서는 통계학적으로 더 많은 환자를 대상으로 진행되어야 하는데 실제적으로 임상을 진행하기에 어려움이 있었던 것 같습니다.
2013년에 Simvastatin 40mg과 Ezetimibe 10mg/simvastatin 40mg를 비교한 'IMPROVE-IT'연구 결과가 발표될 예정인데, 이 결과가 나오면 statin 단독요법과 ezetimibe 병용요법의 차이를 알 수 있을 것입니다.
정춘희 : SHARP연구에서 Ezetimibe/simvastatin이 심장질환 합병증을 더 많이 유발하지 않았다는 점은 의미가 있습니다. 그 동안 신장질환 환자의 경우, 합병증에 대한 우려로 인해 고용량의 statin 처방에는 소극적일 수 밖에 없었던 것이 사실입니다.
좌장 : 당뇨병 환자 4명 중의 1명은 신기능 저하를 동반하고 있고, 신기능 저하가 동반되면 심혈관질환 발생의 위험도가 증가한다는 점에 있어, 이번 연구 결과가 당뇨 환자들에게도 유의미할 것으로 생각됩니다.
정리하자면, 이번 SHARP 연구를 통하여 신기능 저하가 동반된 환자에 있어 statin과 Ezetimibe의 병용요법으로 조기 치료의 효용성에 대한 근거가 확보되었으며, 안전성이 입증되었다는 점 또한 앞으로 임상의의 약제 선택에 있어 중요한 근거가 마련된 것으로 해석됩니다.
