'아테나연구'를 통해 본 새로운 항부정맥제인
'드로네다론'의 임상적 효과 검토
최근 우리나라와 같이 고령화 사회에서는 심방세동의 빈도는 점차 증가해 심방세동으로 인한 높은 상병률과 사망률 증가는 중요한 보건사회학적 문제가 되고 있다.
최근 전극도자절제 치료술이 심방세동의 새로운 치료법으로 자리매김하고 있지만 항부정맥제 치료와 항응고치료는 여전히 심방세동의 중요한 치료방법이다.
심방세동의 치료에 있어서 정상맥박의 유지가 최종 목표이지만 2003년 발표된 AFFIRM연구의 사후분석에서 알 수 있듯이 항부정맥제로 인한 사망률의 증가(49%)는 정상 동조율을 유지했을 때의 효과(53%의 사망률 감소)를 상쇄했다.
따라서 정상동조율을 유지하기 위한 방법으로 좀 더 안전한 새로운 항부정맥제의 필요성이 대두됐다. 드로네다론 임상시험인 ATHENA연구를 통해 드로네다론의 임상적 효과를 검토해 보자.
심혈관계 질환은 인구의 노령화로 인해 발병률이 지속적으로 증가할 것으로 예상되는 치명적이고 사회적 부담이 큰 질환이다. 그 중에서도 심방세동은 가장 흔한 지속성 심장 부정맥(비정상적인 심장 리듬)으로, 심장의 비정상적인 전기 활동으로 발생한다.
일반적으로는 심장박동을 관장하는 심장의 특수세포군인 동방결절을 통해 심장의 리듬이 일정하게 박동하게 된다. 그러나 심방세동 환자의 경우는 동방결절 외에 심장 위쪽에 위치한 심방에서 나온 비정상적 전기활동으로 심방이 불규칙적으로 박동하고 비정상적으로 빨라지게 된다.
불규칙적으로 심방이 박동하는 심방세동은 환자의 심장 기능을 악화시키고, 심장에서 다른 신체부위로 혈액이 순환되는 것을 방해한다.
심방세동은 미국에서 부정맥으로 인한 입원 원인 중 주요한 원인이며, 유럽에서도 역시 부정맥으로 인한 입원율의 1/3을 차지한다. 미국 내에서 심방세동으로 인해 입원한 비율은 최근 몇 년간 2~3 배까지 증가했다.
특히 심방세동은 환자의 사망 위험을 일반인에 비해 2배 , 뇌졸중 위험을 약 5 배 , 심부전 위험을 3.4배 증가시키며 , 심혈관 위험인자가 있는 환자의 예후를 악화시키며, 사망 위험도를 2 배 증가시키는 등 복합적인 질환이다.
한편, 최근 국내 시판허가를 획득한 드로네다론(dronedarone)은 발작성 또는 지속성 심방세동 환자의 심혈관성 질환으로 인한 입원 또는 사망률을 획기적으로 감소시키는 최초이자 유일한 항부정맥제로 최근 학계의 주목을 받고 있다.
지난 2009년 2월 12일 뉴잉글랜드 저널 오브 메디신 지(New England Journal of Medicine)에 발표된 드로네다론의 주요 임상시험인 ATHENA 연구(A Trial with dronedarone to prevent Hospitalization or dEath in patieNts with Atrial fibrillation/Atrial flutter)를 통해 드로네다론의 임상적 효과를 검토해 보겠다.
드로네다론, 심방세동 환자의 심혈관계 질환에 의한 입원 또는 사망률 24% 감소
ATHENA 연구는 현재까지 심방세동 환자에서 수행된 가장 큰 규모의 항부정맥 약물시험이며, 이환율과 사망률 결과 변수를 평가한 최초의 시험이었다.
한국을 포함한 37 개국 551개 기관에서 총 4628 명의 환자들을 대상으로 실시됐으며, 이 중 2301명은 드로네다론 400mg 하루 2회 투여군, 2327명은 위약군으로 무작위 배정됐다.
75 세 이상의 환자들은(심혈관 위험 인자를 지니거나 지니지 않은) 미리 지정된 위험 인자의 유무와 무관하게 연구에 포함됐고, 70 세 이상 환자들은 최소 하나의 추가 심혈관 위험 인자 (고혈압, 당뇨병, 뇌졸중 병력, 좌심방 직경 ≥ 50 mm 또는 좌심실 박출계수 < 40%)를 지니고 있을 경우에 포함됐다.
최근 대상부전 심부전을 겪은 환자나, NYHA IV등급 심부전 환자는 배제됐다. 평균 추적관찰기간은 21±5개월이었다.
ATHENA 연구의 일차 지표(Primary Endpoint)는 심혈관계 질환에 의한 첫 번째 입원 혹은 사망이었으며, 이차 결과 지표는 모든 원인으로 인한 사망, 심혈관계 원인에 의한 사망, 심혈관계 질환에 의한 입원이었다.
미리 지정된 안전성 결과 변수는 모든 이상반응, 심각한 이상 반응, 연구 약물 중단으로 이어진 이상반응을 포함한, 치료중의 (연구 약물의 첫 복용일 ~ 최종 연구약물 복용일 +10일) 이상 반응 발생률이었다.
먼저, 1차 지표(primary endpoint) 연구 결과, 드로네다론이 발작성 또는 지속성 심방세동/심방조동 환자의 심혈관계 원인에 의한 입원 또는 모든 원인에 의한 사망 위험을 유의하게 24% 감소시킨 것으로 나타났다(31.9% vs. 39.4%, p<0.001).
전체 환자 구성 중 30%는 관상동맥질환을 가진 환자로 드로네다론 군 668명(29%)과 위약군의 737명(32%)이었다. 드로네다론이 관상동맥질환을 가진 환자군에서도 심혈관계 원인에 의한 입원 또는 사망 위험을 27% 유의하게 감소시킨 것으로 나타났다.
울혈성 심부전을 가진 환자군(NYHA I/II)을 사후 분석했을 때, 위약군 584명과 드로네다론군 581명의 환자군에서 드로네다론이 심혈관계 원인에 의한 입원 또는 모든 원인에 의한 사망 위험을 20% 유의하게 감소시킨 것으로 나타났다(95% 신뢰구간, 0.67~0.96)．
드로네다론의 치료 효과와 환자군의 울혈성 심부전 병력의 유무 및 좌심실 기능의 손상 유무 간의 유의한 상호작용은 없는 것으로 나타났다. 좌심실 박출계수 ≤ 0.40 환자군을 분석했을 때, 위약군 184명과 드로네다론군 154명의 환자군에서 드로네다론이 심혈관계 원인에 의한 입원과 모든 원인에 의한 사망 위험을 통계적으로 유의하지는 않았지만 28% 감소시킨 것으로 나타났다(95% 신뢰구간, 0.51~1.00)．
또한, 좌심실 박출계수 > 0.40 환자군의 경우에는 위약군 2097명과 드로네다론군 2109명의 환자군에서 드로네다론이 심혈관계 원인에 의한 입원 또는 모든 원인에 의한 사망 위험을 23% 유의하게 감소시킨 것으로 나타났다(95% 신뢰구간, 0.69~0.85)．
이러한 심혈관계 원인에 의한 입원 또는 모든 원인에 의한 사망 위험 개선 효과는 베이스라인의 환자 특징이나 병용약물에 근거한 연구 하위 그룹에 걸쳐 전반적으로 일관되게 나타났다.
한편, 사망한 환자수는 드로네다론 군에서 116명(5.0%), 위약군에서 139명(6.0%)이었다(위험비, 0.84; 95% 신뢰구간, 0.66~1.08, P=0.18). 즉, 위약에 비해 드로네다론 군에서 모든 원인에 의한 사망률이 수적으로 적었다(16 %).
또한 심방세동 환자에서의 심혈관계 원인에 의해 사망한 환자수는 드로네다론 군에서 63명(2.7%), 위약군에서 90명(3.9%)으로(위험비, 0.71; 95% 신뢰구간, 0.51~0.98; P=0.03), 심혈관 사망 위험 역시 유의하게 29 % 감소했다.
참고로, 부정맥 사망 위험 역시 유의하게 45 % 감소했고(p=0.01), 심혈관 질환에 의한 입원률도 드로네다론 군에서 26% 유의하게 감소했다.
심방세동 환자의 심혈관계 원인에 의한 입원율·사망률 감소시킨 최초의 연구
이처럼 ATHENA 연구는 항부정맥제가 맥박수 조절 및 동율동 유지를 넘어 심혈관계 입원율과 사망률을 감소시킬 수 있다는 결과를 최초로 입증한 획기적인 연구결과로, 향후 심방세동 치료에 중요한 전환점이 될 것으로 보인다．
실제로, 드로네다론은 2010 유럽심장학회(European Society of Cardiology, ESC) 심방세동 치료 가이드라인에서 심부전 3기 또는 4기의 환자 및 불안정형 심부전 2기 환자를 제외한 모든 발작성 및 지속성 심방세동 환자의 동율동 유지를 위한 1차 치료제로 권고됐다.
또 미국심장학회재단(ACCF)·미국심장학회(AHA)·미국심장박동학회(HRS)가 발표한 2011년 심방세동 관리 가이드라인 역시, 발작성 심방세동 또는 심율동전환을 시행한 지속성 심방세동 환자에서 혈관사건으로 인한 입원위험을 줄이기 위한 전략으로 드로네다론의 처방이 타당하며, 외래 환자의 치료에 일차선택으로 사용될 수 있다고 권고하고 있다(Class IIa, Level B).
