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급성관상동맥증후군 환자에서 클로피도그렐 저항성을 뛰어넘기 위한 약리학적 선택
급성관상동맥증후군 환자에서 클로피도그렐 저항성을 뛰어넘기 위한 약리학적 선택
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  • 승인 2012.02.17 11:44
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Breakthrough Pharmacologic Options in
ACS Patients with Clopidogrel Resisitance

 
주제 1 : Challenges and unmet needs in antiplatelet therapy : platelet reactivity,genetics, and drug interaction

1. OPR(On-treatment platelet reactivity)이 예후에 미치는 영향

박영우 교수(서울의대)
2008년 Price등이 VerifyNow P2Y12 assay를 통해 PRU (P2Y12ReactionUnits, residual platelet reactivity)가 235를 초과한 경우 PCI 후 혈전성 합병증에 영향을 미친다고 발표한 논문을 바탕으로, 서울대학교병원에서는 CROSS-VERIFY cohort를 설계하여 관상동맥조영술(CAG) 과 PCI을 시행한 환자에서 클로피도그렐 부하용량을 투여한 후 12-24시간 사이에 VerifyNow Aspirin & P2Y12assay와 유전적 표본추출(genetic sampling)을 실시하였다.

1개월째에는 VerifyNow P2Y12assay를 반복시행하고, cohort를 이용하여 여러 분석을 실시했다.분석 결과, 한국인에서 클로피도그렐에 대한 반응성은 다양하였으며, PRU 빈도는 정규분포곡선을 나타냈다.

평균 OPR (On-treatment platelet reactivity)은 241.9±70.3 PRU (N=1,431)로, 서양인의 평균 OPR보다 약 30 PRU 가량 높은 수치를 나타내어 클로피도그렐에 대한 한국인의 평균적인 혈소판 반응성(platelet reactivity)이 서양인에 비해 좋지 않은 것으로 보고됐다(Park KW, Kim HS et al.CardiovascularTherapeutics,2010).

이후 OPR이 클로피도그렐의 반응성에 영향을 미치는지 여부를 확인하기 위해 CROSS-VERIFY cohort 분석에서 OPR이 높은 환자를 저반응군(hypo-responder, N=241), 정상적인 반응을 보인 환자를 정상반응군(normal-responder, N=574)으로 구분하여 1년 동안 분석한 결과, OPR이 높은 저반응군 환자에서 스텐트혈전증 발생률 및 심혈관질환에 의한 사망 및 비치명적 심근경색 위험률이 높게 나타났다(Park KW, Jeon KH, Kim HS et al. Am J Cardiol, 2011).

통상 VerifyNow P2Y12assay를 실시하게 되면 최종 OPR인 P2Y12반응성과 약물을 사용하기 전후의 P2Y12억제율(% inhibition)을 확인할 수 있다. 이에 PRU 275와 PRU 5%를 기준으로 4개의 하위군을 구성하여 분석한 결과, OPR과 클로피도그렐에 대한 반응성이 모두 예후에 중요한 영향을 미친다는 사실을 알 수 있었다.

결론적으로 OPR은 환자의 예후에 영향을 미치는 것으로 확인됐다.

2. 유전적 인자가 OPR과 예후에 미치는 영향

2009년 JAMA에 발표된 논문을 살펴보면, 클로피도그렐에 대한 반응성이 낮은 환자에 Genome-wide association study (GWAS)를 실시한 결과, 염색체에서 13 SNP 덩어리(cluster)가 발견되었고, 대부분이 CYP2C19와 관련된 것으로 나타났다.

CROSS-VERIFY cohort에서도 대부분의 유전적 변이는 OPR과 상관관계가 없었으나 유일하게 CYP2C19만이 기능소실 유전자형에서 클로피도그렐 OPR이 증가하였다. 기능소실 돌연변이 수에 비례하여 야생형(약 210 PRU)에 비해 OPR이 약 30 PRU씩 증가하였다(p<0.001). 따라서 한국인에 가장 큰 영향을 미치는 유전자는 CYP2C19인 것으로 보고됐다.

국내 3개 대학병원의 연구 자료(SKY registry)를 모아 분석한 결과, 야생형(non-carrier)과 돌연변이형(carrier)에서 혈관재형성술을 포함한 모든 주요 심혈관계사고(all MACE)의 발생률은 연구 기간 내 거의 차이를 보이지 않았으나 hard-endpoint인 심혈관질환에 의한 사망, 심근경색, 스텐트혈전증만을 살펴본 결과에서는 야생형에 비해 돌연변이형에서 hard-endpoint에 도달한 환자의 수가 유의하게 많았다 (Park KW, Oh IY, Kim HS et al. Heart 2011)(그림 1).

▲ 그림 1 Association of genotype with only hard outcomes (sky registry)

이와 같은 유전적 위험인자가 인종에 따라 차이가 있다는 것을 증명한 최초의 논문에 따르면, PRU를 높이는 인자에는 당뇨병, 연령 등 외에 비백인계(non-Caucasian) 인종에서 위험인자가 없는 경우에 PRU 값이 낮은 것으로 나타났다(p=0.047).

이는 결국 CYP2C19*2 대립인자의 빈도에 따라 달라지는 것으로 볼 수 있는데, 서양인에서 20~30% 내외의 빈도를 보이는 기능소실 유전자가 동양인에서는 50% 이상임을 확인할 수 있다.

주제 2 : Is It Enough To Use Thienopyridine Class of Antiplatelet Drugs?

1. 클로피도그렐 치료 전략의 한계

안영근 교수(전남의대)
2003년 최초로 Gurbel 교수에 의해 클로피도그렐 저항성에 관한 연구가 진행되었는데, 클로피도그렐 300 mg을 투여한 후 혈소판 억제를 통해 다양성을 평가하였다. 2시간, 24시간, 5일, 30일째 5 μM ADP에 의한 혈소판응집능(ADP-induced aggregation)을 확인한 결과, 혈소판응집능에 대한 환자의 비율은 정규분포곡선을 그렸으며, 시기별로 각각 60%, 31%, 31%, 15%의 저항성을 나타냈다.

GRAVITAS trial은 2011년 PNAS에 게재된 연구로, 약물 용출성 스텐트(DES) 삽입 후 12~24시간 시점에서 PRU가 230 이상인 환자를 대상으로 6개월 동안 진행되었으며, 환자들은 클로피도그렐 고용량군(부하용량 600 mg, 이후 1일 150 mg 투여) 또는 표준용량군(1일 75 mg 투여)으로 무작위 배정됐다.

약력학(pharmacodynamics)과 관련하여 1개월 및 6개월째 VerifyNow P2Y12를 반복 시행한 결과, DES 삽입 후 항혈소판 치료의 PRU가 높은 환자에서 클로피도그렐 고용량 투여가 표준용량과 비교해 심혈관질환에 의한 사망, 비치명적 심근경색증, 스텐트혈전증의 위험을 감소시키지 못한 것으로 나타났다.

따라서 GRAVITAS study를 통해 PCI 후 고용량 클로피도그렐 치료 전략이 표준용량 치료 전략에 비해 우월하지 않다는 것이 증명됐다.

2. TRITON TIMI-38 study (프라수그렐 vs. 클로피도그렐)

TRITON TIMI-38 study는 PCI를 받은 급성관상동맥증후군(ACS) 환자 약 13,600명을 대상으로 프라수그렐과 클로피도그렐의 효능을 비교하기 위해 진행된 이중맹검 임상시험이다.

급성관상동맥증후군 환자에서 PCI가 계획된 경우 프라수그렐을 투여한 프라수그렐군(60 mg LD/ 10 mg MD)과 클로피도그렐을 투여한 클로피도그렐군(300 mg LD/ 75 mg MD)으로 분류하여 최소 12개월의 평균기간 동안 일차 종료점인 심혈관질환에 의한 사망, 비치명적 심근경색 및 뇌졸증의 발생에 대한 효과를 비교했다.

연구 결과, 프라수그렐군의 일차 종료점 빈도가 9.9%로 클로피도그렐군(12.1%)과 유의한 차이를 보였고(p=0.004),NNT는 46으로 나타났다.

안전성과 관련한 종료점인 TIMI 중증 비-관상동맥우회술(non-CABG) 출혈에서는 프라수그렐군이 2.4%로, 1.8%의 클로피도그렐군에 비해 높은 위험도를 보였다(p=0.03).또한, 프라수그렐은 Academic Re-search Consortium (ARC)로 정의되거나 추측되는 스텐트혈전증의 위험을 클로피도그렐에 비해 48% 더 낮추는 것으로 밝혀졌다.

항혈소판 치료의 약물유전체학(pharmacogenomics) 측면에서 프라수그렐은 돌연변이형과 비돌연변이형에 차이가 없는 결과를 보여주지만 클로피도그렐은 차이가 뚜렷한 결과를 나타내었다.

또한, AUC를 이용한 약력학적(pharmacodynamic) 측면에서 클로피도그렐은 CYP2C19과 CYP2B6에 있어 돌연변이형과 야생형 간의 약력학적 차이가 있음을 보여주었고, 프라수그렐은 돌연변이형과 야생형에서 CYP 유전자에 따른 차이를 거의 보이지 않았으며, 이는 MPA를 이용한 약동학적(pharmacokinetic) 측면에서도 유사하게 나타났다.

TRITON TIMI-38 분석에서 클로피도그렐을 이용한 CYP2C19 대사 변이 감소는 일차 종료점의 빈도와 스텐트혈전증의 발생 비율을 대사 변이가 확장된 환자에 비해 각각 1.5배, 3.0배 증가시킨 것으로 밝혀졌다. 그러나 프라수그렐을 이용한 경우에는 변이의 감소여부와 관계없이 일차 종료점의 발생 또는 스텐트혈전증의 발생 빈도가 유사하였다.

한편, 급성관상동맥증후군 환자를 대상으로 다양한 항혈소판 치료가 진행되어 왔고, PCI 후 단일 항혈소판 치료 또는 이중 항혈소판 치료, 혈소판 응집을 강력하게 억제하는 치료 전략 등을 적용함으로써 허혈성 질환의 발생을 감소시켰으나 혈소판 반응을 강력하게 억제함으로써 출혈 위험의 증가 가능성을 상승시키기도 하였다. 따라서 허혈성 질환의 발생을 감소시키되 출혈의 위험을 증가시키지 않는 치료 전략이 요구된다.

TRITON TIMI-38의 Bleeding Events Safety Cohort 분석을 살펴보면, TIMI 중증 출혈에서는 프라수그렐군의 발생률이 2.4%로 클로피도그렐군(1.8%)보다 높았으며, 치명적인 출혈 사건 역시 프라수그렐군이 클로피도그렐군보다 높았다.

특히 뇌졸중이나 일과성 뇌허혈 발작 (Transient ischemic attack, TIA) 병력이 있을 경우 출혈사건의 발생이 프라수그렐군(2.3%)에서 클로피도그렐군(0%)에 비해 높은 것으로 나타났다(p=0.02)(그림 2).

▲ 그림 2 TRITON TIMI-38의 Bleeding Events Safety Cohort 분석

급성관상동맥증후군 환자에서 PCI 후 심각한 출혈(major bleeding)은 사망, 심근경색 및 뇌졸중의 위험을 높일 수 있고, 심각한 출혈의 비율은 NSTE-ACS의 급성기(acute phase) 측면에서 사망의 비율과 유사한 것으로 알려져 있다.

따라서 출혈을 예방하는 것이 허혈성 사건의 예방만큼 중요하고, 향후 사망과 심근경색, 뇌졸중의 위험 감소에 있어 유의한 결과를 나타낼 것으로 사료된다. 결론적으로 치료 전략에 있어 출혈 예방과 혈소판 반응성 억제의 균형이 중요하다.

해외 임상연구 결과를 살펴봤을 때 고용량 클로피도그렐 투여가 표준용량 투여에 비해 우월한 효과를 지니지 않음을 알 수 있고, 이를 극복하기 위한 가능성을 시사한 프라수그렐이 주목 받았다.

그러나 프라수그렐의 강력한 혈소판 억제로 인해 출혈의 위험이 증가함으로써 전체적인 치료 효과가 상쇄될 가능성이 있기 때문에 향후 강력한 혈소판 억제 효과를 지니면서 출혈의 위험을 상승시키지 않는 약제의 개발 및 대규모 임상시험의 진행이 필요할 것이다.

주제 3 : What Is Breakthrough Pharmacologic Option To Overcome Clopidogrel Resistance?

1. 클로피도그렐의 한계

고영국 교수(연세의대)
클로피도그렐은 심혈관질환의 발생을 감소시키는데 있어 이전 약제보다는 효과적이었으나 여러 가지 한계점이 존재한다.

첫째로 활성형 대사체로 기능하기 위해 대사 과정을 거쳐야 하는 전구 약물이라는 점, 둘째로 항혈소판 반응이 나타나기까지 시간이 지연된다는 점, 셋째로 유전적 다형성 및 약물 상호작용에 의해 환자 개개인의 반응이 다양하다는 점, 넷째로 P2Y12 수용체에 불가역적으로 결합함으로써 시간이 지연될 수 있다는 점이 이에 해당한다.

PCI 후 혈소판 기능을 검사한 두 가지 연구 결과에 따르면 이전 연구에서 정의된 클로피도그렐 저항성의 정의를 적용할 경우 한국인의 경우 50% 이상의 환자에서 클로피도그렐 저항성이 나타나는 것으로 확인되었다(Am Heart J, 2011;161:383-90).이러한 저항성은 여러 요인에 의해 나타날 수 있는데, 급성관상동맥증후군으로 내원한 환자들에서 혈소판 응집 억제율과 CYP2C19 다형성을 비교했을 때, 다형성이 있는 환자들에게서 클로피도그렐 저항성이 많이 나타났고, 다형성과 관계 없이 약 49%의 환자들에서 혈소판 응집 억제가 잘 이뤄지지 않아 저항성이 나타남을 확인할 수 있다.

2. 새로운 항혈소판 제제 티카그렐러

티카그렐러 (브릴린타TM)는 cyclo-pentyl-triazolo-pyrimidines (CPTPs) 계열의 약물로, P2Y12 ADP-수용체에 가역적으로 결합하여 선택적인 ADP-수용체 길항제 기능을 나타낸다. 티카그렐러는 그 자체로 활성을 띄고 있어 간 등을 통한 대사를 거치지 않고 바로 P2Y12 ADP-수용체에 결합하여 가역적으로 혈소판의 활성화 및 응집을 억제한다.

대사 과정을 거치는 클로피도그렐의 경우 투여 후 10시간 가량이 지나야 혈소판 억제율이 최고치에 도달하는 반면, 티카그렐러는 투여 후 2시간 정도가 지나면 반응률이 최고치에 도달하며, 억제율에 대한 반응성이 다양한 클로피도그렐과 달리 비교적 반응성이 좋고 균등한 것으로 밝혀졌다(Husted S Eur Heart J. Supp,2007).

▶ONSET/OFFSET study에서 티카그렐러와 클로피도그렐을 비교했을 때, 티카그렐러의 약물효과 발현은 투여 후 2시간 이내로 빠르고, 혈소판 응집 억제율 또한 70~90%로 클로피도그렐보다 20~40% 가량 높게 유지되었으며, 투여 중단 후에는 약물의 효과가 빠르게 떨어지는 것을 확인할 수 있었다(그림 3)(Gurbel et al. Circulation,2009;120:2577-2585).

▲ 그림 3 ONSET/OFFSET study: inhibition of platelet aggregation

▶RESPOND study는 88명의 환자를 클로피도그렐 반응군(N=57)과 비반응군(N=41)으로 나누어 각 군을 티카그렐러 180 mg 부하 투여 후 90 mg bd 투여군과 클로피도그렐 600 mg 부하 투여 후 75 mg od 투여군으로 분류하였다. 2주의 투약 기간을 거친 후 클로피도그렐 비반응군에서는 약물의 교차 투여(crossover)를 진행하였고, 클로피도그렐 반응군에서는 투여 약제를 그대로 유지하거나 교차 투여를 진행하여 2주 동안 유지했다.

연구 결과, 클로피도그렐 반응군의 경우 티카그렐러를 투여했을 때 약물효과의 발현이 2시간 이내 급상승하여 최고치에 도달하였고, 억제율 또한 50~60%에 도달하였다.

반면, 클로피도그렐 투여군은 약물효과 발현이 4시간 정도 지난 후에 최고치에 도달하였으며, 억제율은 30~40%로 나타나 티카그렐러 투여군과 유의한 차이를 나타냈다. 이는 약물의 교차 투여를 진행한 후에도 유사하였다.

클로피도그렐 비반응군의 경우 초기 2주 동안 티카그렐러를 투여한 환자의 억제율과 클로피도그렐을 투여한 환자의 억제율의 차이가 30~50%로 크게 나타났고, 교차 투여한 후에도 티카그렐러를 투여한 경우 크고 빠르게 혈소판 억제 효과가 나타났으나 클로피도그렐로 전환한 경우 억제 효과가 급격히 감소했다(Gurbel et al. Circulation, 2010).

▶PLATO study는 급성관상동맥증후군 환자 18,624명을 대상으로 티카그렐러와 클로피도그렐을 투여한 후 12개월 시점에서 주요 효과를 비교했다. 환자들은 클로피도그렐군(부하용량 300 mg, 이후 1일 75 mg qd, N=9,291) 또는 티카그렐러군(부하용량 180 mg, 이후 1일 90 mg bid, N=9,333)으로 무작위 배정됐다.

연구 결과, 티카그렐러 투여군에서 일차 종료점인 심혈관질환에 의한 사망, 심근경색증, 뇌졸중의 발생률은 9.8%로 클로피도그렐 투여군(11.7%)에 비해 감소하였고(p<0.001),이는 18%의 위험률 감소를 의미한다.

또한, 이차 종료점인 심혈관질환에 의한 사망에서 티카그렐러 투여군의 발생률이 4.0%로 클로피도그렐 투여군(5.1%)과 유의한 차이를 나타냈고(p=0.001),심근경색에서도 티카그렐러 투여군의 발생률이 5.8%로, 클로피도그렐 투여군(6.9%)과 유의한 차이를 나타냈다.

CYPC19과 ABCB1 대립유전자의 발현에 따라 티카그렐러 투여군의 심혈관사건 예방 효과가 달라지는지를 검증하기 위해 PLATO study에 참여한 환자들의 유전자형을 분류하여 분석한 결과, 티카그렐러는 CYP2C19 기능상실 대립유전자의 보유 여부에 관계 없이 주요 심혈관사건 예방효과가 유지되는 것으로 나타났다. 기능상실 대립유전자가 확인된 환자군과 전혀 없는 환자군의 주요 심혈관사건 빈도는 연간 8.6%와 8.8%

로 차이가 없었다. 반면, 클로피도그렐 투여군의 결과는 11.2%와 10.0%로 유전자다형성이 없는 환자들의 심혈관사건 빈도가 낮았다. 따라서 티카그렐러는 유전자형에 따른 약물효과 발현의 차이를 극복할 수 있는 새로운 약물로 평가할 수 있다.

출혈의 정의는 기존 연구에서 TIMI를 기준으로 한 것과 달리 PLATO study에서는 비출혈(epistaxis)을 심각한 출혈로 분류하는 등 폭넓게 설정하였고, 티카그렐러군과 클로피도그렐 군의 전체적인 출혈 발생률은 유의한 차이를 보이지 않았다.

반면, 세부적으로 분류한 경우 심각한 출혈이나 치명적인 출혈에서는 양군의 차이가 거의 발생하지 않았으나 중증 비-관상동맥우회술 출혈 및 대출혈(major bleeding)과 소출혈(minor bleeding)에서는 티카그렐러군의 발생률이 클로피도그렐군에 비해 더 높은 것으로 나타났다.

PLATO study 진행 중 발생한 이상반응 중 호흡곤란(dyspnea)은 티카그렐러 투여군에서 13.8%, 클로피도그렐 투여군에서 7.8%로 티카그렐러 투여군에서 더 높게 나타났고, 이로 인해 약물투여를 중단한 환자의 비율 또한 티카그렐러 투여군에서 0.9%, 클로피도그렐 투여군에서 0.1%였다(p<0.001).또한, 서맥(bradycardia)과 관련된 증상의 발생률은 양군에서 거의 유사하였고 실신(syncope)의 경우 티카그렐러 투여군에서 1.1%, 클로피도그렐 투여군에서 0.8%로 통계적으로 차이가 없었다 (p=0.08).

1주일째에는 3초 이상 심실성 정지를 보인 경우가 더 많은 것으로 확인되었으나 30일에는 두 군간에 차이가 없었다. 이와 같은 이상반응이 티카그렐러 투여군에서 더 높게 나타난 원인에 대해 여러 의견이 제시되었는데 그 중 하나는 티카그렐러가 adenosine과 유사한 구조를 가짐으로써 adenosine과의 상호작용이 있거나 대사체가 adenosine으로 전환되기 때문인 것으로 추측하고 있다.

실험 지표(laboratory parameters)와 관련하여 티카그렐러 투여군의 평균 혈청 크레아티닌 농도가 기준치보다 10~11±22% 상승하였고, 클로피도그렐 투여군의 경우 8~9±22% 상승한 것으로 나타났다(p<0.001).혈청 요산 농도 또한 티카그렐러 투여군의 경우 평균 14~15%, 클로피도그렐 투여군의 경우 평균 7% 가량 상승한 것으로 나타났다(p<0.001).

이를 근거로 ESC guideline에서는 Non-ST-elevation-ACS 환자의 치료에 있어 티카그렐러의 사용을 class Ⅰ, B level로 권고하였고, 클로피도그렐을 투여하더라도 중등도 및 고위험 증상이 있는 환자에서는 티카그렐러의 투여를 권고하고 있다. 또한, 프라수그렐과 티카그렐러를 투여하지 않는 환자에 있어서는 클로피도그렐의 투여를 class Ⅰ, A level로 설정했다.

Panel Discussion 1

김효수: 약물 용출성 스텐트 삽입 후 아스피린 복용을 바탕으로 클로피도그렐을 투여하게 되는데, 한국인의 경우 유전적 요인에 의해 클로피도그렐에 효과적으로 반응하지 못하게 된다. 클로피도그렐의 효과가 나타나지 않을 경우 PRU 값이 상승하게 되어 임상결과가 악화되는 것은 이미 여러 연구에서 증명된 바 있다.전체 한국인의 절반 이상이 유전적 요인으로 클로피도그렐을 활성화시키지 못하는 상황에서는 대체 약물의 필요성이 크다. 이러한 측면에서 프라수그렐과 티카그렐러가 특히 한국에서 필요한 약물이라고 생각할 수 있다. 급성관상동맥증후군 환자에서 클로피도그렐에 대한 저항성이 존재한다면 새로운 약물을 필요로 한다는 사실은 의문의 여지가 없다.

그렇다면 새로운 약물 중에서 프라수그렐과 티카그렐러가 어떠한 차이점을 지니고 있는지 말씀해주시기 바란다.현재 급성관상동맥증후군 환자의 대다수가 클로피도그렐에 의존하고 있는 상황에서 서양인에 비해 한국인의 PRU 값은 평균 30 이상 높고, 이처럼 높은 PRU 값에 의해 여러 위험 증상이 나타나게 된다.따라서 PRU 값을 낮춤으로써 위험 증상을 감소시킬 수 있는 가능성을 염두에 두고 한국인에서 새로운 약물의 필요성이 절실하다고 생각한다.

안영근: 말씀해주신 것처럼 한국인에서 PRU 값의 조절이 필요한 것은 여러 연구팀의 공통적인 의견이다.하지만 강연에서 언급한 연구에서 24시간째 확인했던 혈소판 반응성을 살펴보면 시간 경과에 따라 반응성 및 저항성의 비율이 감소하는 경향을 나타내는데, PCI 후 12시간 및 24시간째 확인했던 혈소판 반응성이 결론을 도출시킬 수 있는 명확한 기준이 도는지에 관해서는 의문이 든다.

김효수: 중요한 점을 지적해주셨다. 대다수의 연구에서 PCI 후 12시간, 24시간째 PRU 값을 기준으로 결과를 분석하는데, PCI 후 PRU 값을 확인하고 혈소판 반응성 등이 감소하는 경향을 나타낸다.하지만 PCI 후 12시간째 PRU 값이 높은 환자의 경우 1개월이 경과된 뒤에도 PRU 값이 낮은 환자에 비해 높게 나타난다.

박경우: 통상 600mg을 부하하고 최소 2시간 가량이 경과된 후에 최고 효과에 도달하는 것으로 알려져 있고, 300mg을 부하한 경우에는 6∼12시간이 경과된 후 최고 효과에 도달하는 것으로 알려져 있다.따라서 약물 투여 후 효과가 최대치에 도달하는 것을 확인하기 위해서는 12∼24시간이 경과된 후 측정하는 것이 효과적이다.혈소판 반응성 측정의 최적 시기에 관련된 보고에 따르면 약물 부하 후 1개월이 경과된 시점에서 측정한 PRU 값이 1년 후 임상결과를 가장 잘 반영하는 것으로 확인되었다.

하지만 이 연구의 가장 큰 문제점은 PCI 후 1년 내 발생하는 증상의 대부분이 1개월 이내 발생한다는 것이다. 따라서 의사 입장에서는 1개월까지 증상이 나타나지 않은 환자에서 1개월 이후 나타나는 PRU 값의 증가는 큰 의미를 갖지 못한다.대체적으로 연구 시작(baseline) 시 측정한 PRU 값이 임상결과에 가장 잘 반영된다고 볼 수 있기 때문에 약물 부하 시의 PRU 값이 가장 중요한 값이라고 생각한다.

고영국: 혈소판 반응성은 항상 고정되어 있는 것이 아니라 환자의 상태에 따라 변할 수 있고, 특히 급성관상동맥증후군 환자의 경우 혈소판의 반응이 더 활성화된 상태이기 때문에 PRU 값이 증가하는 것은 당연한 결과라고 생각한다.또한 PCI 후에는 사이토킨과 같은 인자가 관여하기 때문에 PRU 값이 상승할 수 밖에 없다는 생각이 든다. 따라서 PRU 값이 증가된 상태에서 항혈소판 치료가 진행되어야 확실한 치료효과를 볼 수 있을 것이다.

박경우 교수께서 말씀해주신 보고에서처럼 증상이 가장 많이 발생하는 시점을 지나 측정한 PRU 값을 반영하는 것은 현실적으로 무리가 있다고 본다.현재로써는 어느 시점에 PRU 값을 측정하는 것이 가장 치료에 효과적인가에 대해 논란의 여지가 많이 있지만 포괄적인 측면에서 인종에 따라 혈소판 반응성이 차이가 있는 것은 분명하며, 유전적 요인에 따른 차이를 고려하여 고위험군 환자일수록 항혈소판 치료가 필요하다고 생각된다.

유철웅: 실제 임상에서 PRU 값을 측정하여 가이드라인의 권고안을 기준으로 항혈소판 치료 전략을 세우기에는 어려움이 많습니다.그렇다면 프라수그렐과 티카그렐러와 같은 약물을 확고한 기준이 없는 상태에서 일반적으로 투여하는 것이 한국인에서 적절한 대안이 될 수 있는지 의문이 든다.

안영근: 현재까지 보고된 연구 결과에서 유전자 요인에 따라 프라수그렐과 티카그렐러와 같은 약물을 투여하는 것에 대해 충분한 근거를 가진 자료는 없는 것으로 알고 있고, 향후 이와 관련된 연구가 진행되어야 할 것으로 생각된다.한국인에서 유전적 다형성이 많이 발견된다고 하더라도 모든 환자에서 획일적으로 새로운 항혈소판 제제를 사용하는 것은 문제를 발생시킬 수 있다. 다만 지금까지 발표된 연구 결과로 미루어 보아 고위험군 환자의 경우에는 새로운 항혈소판 제제가 대안이 될 수 있는 것으로 여겨진다.

급성관상동맥증후군 환자에서 항혈소판 제제 부하와 관련해 말씀 드리면, 예를 들어 응급실에서 약물을 투여할 때 바로 아스피린 및 clopidogrel을 이용하는 경우가 있고, 관상동맥 조영 검사(coronary angiography)를 실시한 후 clopidogrel을 부하하는 경우가 있다.또, prasugrel 사용 시 작용 시간이 짧아 관상동맥 조영 검사(coronary angiography)를 실시한 후 부하하는 경우가 많다. 실제 임상에서 clopidogrel이나 아스피린 사용 시 고용량을 투여하더라도 빠른 시간 내 치료효과를 보기 어렵기 때문에 응급실과 같은 상황에서는 단시간 내 치료효과를 보기 위해 새로운 약물을 선택적으로 사용할 수 있다고 생각한다.

고영국: 개인적인 생각으로는 초기 급성 증상이 있을 때 혈소판 반응성을 측정해 치료 전략을 세우기보다는 임상 상황이나 위험 인자를 고려해 초기 치료를 진행하는 것이 현실적인 것 같다.언제가 될지 예측하기 어렵지만 환자가 안정기에 도달한 후 혈소판 반응성 및 유전적 요인을 고려하여 프라수그렐, 티카그렐러나 클로피도그렐의 투여 여부를 결정하는 것이 한 가지 치료 전략이 될 수 있을 것으로 생각된다.

유철웅: 기본적으로 허혈성 증상이 감소하게 되면 필요적으로 출혈 증상의 증가가 동반된다.여러 연구 결과에서 티카그렐러가 출혈 사건과 큰 연관이 없는 것으로 보고되었지만 이는 소출혈 등과 같은 요소를 출혈 사건에 포함시킴으로써 나타난 것이라 할 수 있다.실제로 치명적인 출혈 증상의 경우 티카그렐러 투여군이 클로피도그렐 투여군보다 발생률이 높거나 유사한 것을 확인할 수 있기 때문에 출혈과 관련해 뇌졸중과 같은 고위험군에서 약물의 사용을 재고할 필요가 있다고 생각된다.

김효수: 정리해보면 새로운 항혈소판 제제의 사용 측면에서 임상 프로파일을 고려해 치료적 접근이 이뤄져야 하고, TRITON TIMI-38 연구, PLATO 연구 하위분석 등의 결과를 보았을 때 유전적 요인에 의한 약물의 효능 차이, STEMI 환자에서의 차이를 확인할 필요가 있다. 이와 관련된 자료가 정리된 것이 있다면 말씀해 주시기 바란다.
 

문건웅: 프라수그렐은 클로피도그렐에 비해 효과가 뛰어난 반면, 출혈 사건을 증가시키는 경향이 있고, 티카그렐러는 효과의 측면에서나 출혈 사건과 관련한 측면에서 모두 우월한 것으로 자료가 보고되어 있다. 하지만 이들 약제를 직접적으로 비교하는 것은 무리가 있다.프라수그렐의 경우 비-ST분절상승 심근경색 환자는 72시간 이내 PCI를 시술하고, 심근경색 환자의 경우 14일 이내 PCI가 예정된 환자를 대상으로 하였고, 티카그렐러는 보존적 치료 (conservative treatment)를 진행한 환자가 30%, CABG 시술 환자가 10%, PCI 시술 환자가 60%로 대상 환자에 있어서 차이가 있다.

또한, 티카그렐러 투여군의 경우 마지막 임상 증상이 발생한지 24시간 이내 무작위 배정을 진행하여 보다 빠른 배정이 진행되었고, 초기 치료에서 클로피도그렐을 사용한 환자가 전체의 약 50%를 차지했다. TRITON TIMI-38 연구에서는 클로피도그렐을 사용하지 않았다.이외에도 전체적인 사망률은 PLATO 연구에서 5.9%, TRITON TIMI-38 연구에서 3.2%였습니다. 이와 같이 대상 환자, 임상 디자인, 클로피도그렐의 투여 여부, 사망률 등에서 차이를 보이기 때문에 이들 약제를 직접 비교하는 것은 어렵다.다만 심각한 출혈에서 CABG 시술한 환자가 프라수그렐 투여군에서 10% 가량 더 많았고, CABG 시술하지 않은 환자에서 중증 TIMI 출혈은 두 연구 모두에서 0.6%가 증가했다.

김효수: 급성관상동맥증후군 환자 중 ST분절상승 심근경색 환자에서 새로운 항혈소판 제제와 클로피도그렐의 효능 차이와 더 안정적인 환자에서의 효능 차이를 증명하는 자료가 있는지 궁금하다.이러한 효능 차이를 증명할 수 있다면 임상 프로파일을 기반으로 특정 환자군에서 새로운 항혈소판 제제를 사용할 수 있는 기준이 될 수 있을 것으로 생각된다.

박경우: 프라수그렐이 하위분석이 더 진행되어 TRITON TIMI-38 연구 이후의 결과가 발표된 바 있다.말씀해주신 것처럼 ST분절상승 심근경색 환자에서 프라수그렐이 클로피도그렐에 비해 출혈 위험이 크게 증가하지 않으면서 효능이 더 뛰어난 것으로 밝혀졌고, PLATO-STEMI 연구에서도 ST분절상승 심근경색 환자군에서는 티카그렐러가 클로피도그렐에 비해 우월한 효능을 가진 것으로 나타났다.하지만 연구 디자인의 차이로 인해 두 연구를 직접적으로 비교하기에는 무리가 있다.

김효수: ST분절상승 심근경색 환자에서는 새로운 항혈소판 제제를 사용하는 것이 효과적인 것으로 생각된다.분석 자료를 보면 비-ST분절상승 심근경색 환자에서는 유전자형에 따라 돌연변이형과 비돌연변형으로 나눌 수 있고, 두 유전자형 모두에서 클로피도그렐은 효능의 차이가 다양하게 나타나지만 프라수그렐이나 티카그렐러는 반응의 차이가 크지 않고 비교적 균등한 편이기 때문에 유전자형을 바탕으로 약물의 적용 기준을 세우는 것이 가능하다면 돌연변이형 환자에서 새로운 항혈소판 제제를 사용하는 것이 효과적일 것으로 예상된다.실제적으로 유전자형을 기반으로 한 치료 전략은 실화 가능성이 있다.

POC (Point-Of-Care) 제노타이핑 키트의 가격이 내려간다면 유전자형 분석의 결과가 도출되는 시간이 단축되고, 돌연변이형 환자 및 비돌연변이형 환자 중 ST분절상승 심근경색 환자에 새로운 항혈소판 제제 적용, 비돌연변이형 환자 중 비-ST분절상승 심근경색 환자에서는 클로피도그렐로 치료를 시작하는 알고리즘을 적용할 수 있을 것으로 생각된다.앞서 안영근 교수님께서 응급실에 내원한 환자의 상황을 언급해주셨는데, 이 부분과 관련해티카그렐러의 장점이 부각된다고 생각할 수 있다. 정밀 검사를 실시하지 않은 상태에서 지속성(long-acting) 클로피도그렐을 고용량 투여할 경우 수술 시에 큰 어려움을 겪을 수 있다.따라서 정밀 검사를 실시하지 않은 상태에서 속효성 약물을 사용하여 단기간 내 효과를 얻기 위해서는 티카그렐러가 적합하다고 볼 수 있다.

유철웅: 실제 임상에서 급성심근경색(AMI) 환자가 내원하였을 때 클로피도그렐을 부하하고, 관상동맥 조영 검사 후 캡방으로 넘기는 환자의 비율이 어느 정도되는가?

안영근: 우리 병원의 경우 약 0.1%의 환자가 해당된다. 실제 임상에서 언급해주신 절차를 거치는 환자는 거의 없을 뿐만 아니라 한국에서 급성심근경색 환자에 대한 우회술의 시술이 현장에서 바로 지원되어 이루어지는 경우도 거의 없다.현실적으로 캡방에 넘어와서 클로피도그렐을 부하한다는 자체가 치료적 이득이 크지 않다.

박경우: 급성심근경색의 경우에는 치료적 이득이 크지 않을 수 있지만 불안정 협심증을 포함하는 급성관상동맥증후군 환자의 경우에 지속성 약물을 사용하였을 때 자극 속도(onset & offset)의 차이를 확인할 수 있다.예를 들어 현재 호소하는 통증은 없지만 최근 환자의 증상이 악화되었고, 중증의 삼중 혈관 병변(triple-vessel disease)으로 빠른 우회술 시술이 필요할 때 바로 수술에 들어가는 것이 아니라 클로피도그렐을 부하할 경우 3∼4일이 경과된 후 수술을 진행할 수 있다.하지만 티카그렐러의 경우 48시간 경과 후에는 약물의 효능이 클로피도그렐보다 더 감소될 수 있기 때문에 출혈의 위험성을 낮춘 상태에서 수술을 진행할 수 있게 되어 안전성 측면에서 유리하다고 볼 수 있다.물론 ST분절상승 심근경색 환자에서 티카그렐러의 투여를 권고하는 경우는 거의 없다.

김효수: 응급실에 내원하였거나 환자에서 PCI를 진행할 때 처음에 클로피도그렐을 이용하여 PRU를 확인한 후 치료를 진행하는 것은 비현실적이기 때문에 환자의 상태를 고려해 약물을 선택하는 것이 바람직하다고 생각된다.새로운 항혈소판 제제에는 티카그렐러와 프라수그렐이 있다. 이 두 가지 제제는 같은 시장을 추구할 수 있고, 경쟁할 수도 있는데 두 제제의 차이점을 고려하여 잘 구분해 사용해야 할 것이다. 두 제제의 사용에 있어 어떠한 사용 기준을 가지고 계신지 간단하게 언급 부탁 드린다.

안영근: 현재까지 이 두 가지 제제를 사용해본 임상 경험이 거의 없기 때문에 뚜렷한 사용 기준을 말씀 드리기는 어렵다.다만 TRITON TIMI-38 연구의 결과에서 언급했듯이 출혈 위험을 증가시킬 수 있는 환자에서는 프라수그렐의 사용이 어렵고, 티카그렐러의 경우 투여 중단 후 혈소판 반응성이 회복되는데 소요되는 시간이 짧기 때문에 급성관상동맥증후군과 같이 단시간 내 PCI가 요구되고, 다른 증상이 발견될 가능성이 높은 질환에 있어서는 선호되는 약제가 될 수 있을 것으로 생각된다.특정 소집단(subpopulation)에서 어떠한 약물이 더 선호될 것인가와 관련해서는 더 많은 연구가 진행되어야 할 것이다.

김효수: 응급환자에서는 모두 티카그렐러를 사용한 후 다른 약제로 바꾸는 것이 이상적일 수 있다.왜냐하면 정맥주사와 유사하므로 단시간 내 약물의 효능이 발현되도록 한 후 경과를 지켜보다가 중단하여 빠르게 기능을 회복시킬 수 있는 약물이기 때문에 개인적으로는 실제 응급상황에서 모든 환자에 티카그렐러를 사용해도 큰 문제가 될 만한 요소는 없을 것이라고 생각한다.

김효수: 티카그렐러와 프라수그렐의 가장 큰 차이점은 프라수그렐은 강력한 효능을 지니면서 출혈의 위험을 크게 증가시키는 반면, 티카그렐러는 프라구스렐보다는 약한 효능을 지니지만 출혈의 위험을 거의 증가시키지 않는다는 점이다.프라수그렐의 경우 동양인에서 저용량을 권하고 있다. 하지만 프라스구렐이 1단계 유전적 의존성(one step genetic dependence)을 지니기 때문에 저용량(5mg) 사용 시 클로피도그렐 70mg과 동등하지만 개인에 따라 반응의 차이가 크게 나타낸다.이러한 점을 고려한다면 티카그렐러는 적절한 효능과 안전성을 만족하기 때문에 치료적 접근이 용이한 약물이라고 생각할 수 있다. 또한, bid 용법으로 투여하기 때문에 복약 순응도가 높고, 주도적인 약물 섭취가 가능한 환자에서 티카그렐러가 더 적합한 약물일 것으로 추측된다.

박경우: 티카그렐러와 프라구스렐 모두 효능 측면에서 기존의 클로피도그렐에 비해 우월하지만 출혈 위험을 증가시키는 약물임은 확실하다. 두 약물의 미세한 차이는 복약 순응도에 문제가 있는 환자에서 확인할 수 있다.OFFSET 연구에서는 티카그렐러의 경우 1회 복용량을 제외하더라도 24시간 이내 약물의 효능이 차이가 없음을 증명하는 것이 중요했다.하지만 복약 순응도가 높은 상태에서 1회 복용을 제외한 경우에는 문제가 되지 않지만 지속적으로 복약 순응도가 낮은 상태에서 1회 복용량이 제외된 경우와 관련해서는 아무런 자료가 없는 상태다.

따라서 복약 순응도에 문제가 있는 환자와 관련해 문제가 발생할 수 있다. '프라수그렐은 수술 가능성이 있는 환자의 경우 약물의 투여를 중단한 뒤 5∼6일이 경과된 후 수술을 진행하게 된다면 그 사이에 효능이 크게 감소할 수 있기 때문에 문제가 발생할 수 있다. 따라서 이러한 환자의 경우 티카그렐러의 투여가 적합할 것이다.또한 프라수그렐은 1단계 대사이긴 하지만 CYP2C19 기능소실 유전자의 영향을 받는다. 특히 약동학 측면에서 CYP2C19 기능소실 유전자를 보유한 환자에 프라수그렐 투여 시 다른 환자와의 차이가 두드러졌음을 확인할 수 있다. 따라서 저용량 투여 시 영향을 받을 가능성이 높다.

김효수: 티카그렐러는 출혈 위험성을 증가시키지 않는 약물로 정의할 수 있다. 1일 2회 복용으로 복약 순응도가 낮을 수 있지만 혈소판 반응성을 미세하게 조절할 수 있는 장점이 있기 때문에 'smart drug'이라는 별칭이 잘 어울리는 약물이다.아데노신과 관련된 부작용이 염려스러운 부분이었는데 호흡곤란 등의 이상반응 발생률이 높지 않은 편이고, 서맥 등의 증가율이 통계적으로 유의하지 않았기 때문에 임상 결과의 분석을 통해 이러한 우려가 해결되었다.

박경우: 티카그렐러의 장점으로 자주 언급되지 않는 부분이 있어 첨언하자면 티카그렐러 투여 시 사망이 감소했다. 주목할만한 점은 PCI를 받은 환자뿐만 아니라 받지 않은 환자에서도 사망이 명백하게 감소하였다는 것이다.이는 단순히 혈전성 질환을 감소시킴으로써 나타난 결과가 아니라 티카그렐러 투여로 인한 숨겨진 다면효과가 있는 것으로 평가할 수 있다. 현재 이와 관련해 동물실험 등이 진행되고 있으며, 향후 발표될 여러 연구에 영향을 미칠 것으로 생각된다.

김효수: 티카그렐러 투여군에서 심장사가 감소하였다는 것은 다른 약물의 효능과 크게 차별되는 점으로, 개인적으로는 이러한 결과가 아데노신 관련 부작용과 연관이 있다고 생각한다.좋은 강연과 토론으로 유익한 시간이었다. 참여해 주신 교수들께 감사드린다.

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