TNF수용체인 생물학적제제를 통한 류마티스관절염 치료의 혁신
TNF수용체인 생물학적제제를 통한 류마티스관절염 치료의 혁신
  • 이정환 기자 leejh91@doctorsnews.co.kr
  • 승인 2012.09.06 18:19
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Innovation in RA treatment with TNF soluble receptor
반데르 하이드 교수(네덜란드 레이덴의과대학 류마티스내과)

한국화이자는 지난 3일 의료계 전문지기자를 대상으로 류마티스 관절염 분야의 세계적인 석학인 반데르 하이드 박사(네덜란드 레이덴의과대학)를 초청해 류마티스 관절염 치료에 대한 최신 지견을 공유하는 자리를 마련했다.

이날 좌담회에서는 류마티스 관절염 치료에서 궁극적인 목표인 방사선학적 관해에 도달하는데 있어 효과적인 치료법은 무엇인지에 대한 지견을 나누고, 엔브렐과 메토트렉세이트(MTX) 병용투여의 높은 효과를 입증하는 연구결과를 소개했다.

반데르 하이드 교수는 이날 'TNF수용체인 생물학적제제를 통한 류마티스 관절염 치료의 혁신'(Innovation in RA treatment with TNF soluble receptor)을 주제로 발표하고, 전문지기자들과 질의·응답 시간을 가졌다.

반데르 하이드 교수는 주제발표에서 류마티스관절염 치료 영역에서 생물학적제제(특히 수용성 제제인 엔브렐)이 질환 치료에 혁신과 신기원을 가져왔다는 점에 의미를 뒀다. <의협신문은> 반데르 하이드 교수의 주제발표 내용과 질의·응답을 정리해 소개한다.<편집자주>

질환 진단, 측정, 치료 방법에 관한 배경설명

 
류마티스관절염은 관절 쪽에 발생하는 만성염증으로 관절 손상이 이루어 지는 질환이다. 관절뿐만 아니라 다양한 기관에도 실질적 영향을 끼친다.

류마티스관절염 환자의 경우 염증으로 인한 통증, 붓기, 조조강직(오전시간에 관절의 뻣뻣한 증상이 심화되는 것을 의미)의 증상이 대표적이며, 손과 발쪽에 질환이 먼저 시작되는 양상을 보인다. 쉽게 인지하지 못하는 경우 많아 진단이 지연되는 경우가 많다. 임상적 염증으로 인해 관절이 파괴되는 질환이다.

2010년 새로 개정된 류마티스관절염 분류기준은 개략적으로 이환된 관절 수, 혈액 내 RF나 ACPA 항체의 유무, 급성기 염증 지표 및 증상의 기간 등을 고려해 각 항목 점수의 합이 6점 이상인 경우 류마티스 관절염으로 분류한다.<표1>

<표1>

관절은 뼈·연골·인대등으로 이루어지고, 관절 안쪽은 활막으로 쌓여 있다. 건강한 상태에서는 활막에 염증이 없는 상태이지만, 염증이 발생한 경우 활막 자체가 두꺼워 지고, 관절강 내로 체액들이 분비되며, 염증이 골쪽으로 침투하며(bone erosion), 연골이 얇아진다.(joint space narrowing)<그림1>

<그림1>

방사선학적으로 환자의 관절 손상이 확인 가능하다. 왼쪽 정상 관절 모습이고, 장기간 진행된 환자 사진을 볼 때 관절 자체가 많이 손상된 것을 확인 할 수 있다.

방사선학적으로 점수를 부여하는 scoring 방법은 관절 손상 정도와, 치료 효과를 파악할 수 있다. 방사선학적으로 판단할 때 중요한 부분은 골 미란(bone erosion, 골이 녹아서 파괴되는 부분)과 관절간격 협착(joint space narrowing, 연골이 손상되어(얇아져) 관절 간격이 좁아짐) 이다.

임상 연구에서 사용한 scoring 방법 소개하면 다음과 같다. 노란색이 관절간격 협착을 확인하는 관절이고 빨간색이 골 미란을 확인하는 포인트다.<그림2>

<그림2>

슬라이드를 보면 5개 손가락 가운데 4개가 골 미란(E) 및 관절간격 협착(N) 정상이나 한 군데에서 골 미란과 협착이 나타나 Scoring 이 매겨 졌다. 발 관절 사진에서 왼쪽은 초기 사진이고, 오른쪽 추적관찰 후 영상인데, 손상이 많이 이루어져 scoring 점수가 높아진 것을 확인 할 수 있다.<그림3>

<그림3>

방사선학적 소견 파악의 중요성
방사선학적 소견을 파악하는 것이 중요한 이유는 환자의 기능에 영향을 미치고 있는 모든 염증에 대한 영향을 한꺼번에 파악 할 수 있기 때문이며, 업무 능력에 미치는 영향, 환자 생활에 대한 변화를 비교적 짧은 기간 내에 작은 부분의 변화도 파악하기 수월하기 때문이다. 상대적으로 기존의 조사방법이나 평가방법들은 큰 폭의 변화가 있거나 장기간을 관찰해야 평가가 가능했다.<표2>

<표2> * mTSS - 방사선학적 손상 측정
         * DAS - 질병 활성도
         * HAQ - 삶의 질과 기능을 평가하는 설문지

질환 초기에는(COMET study) 질병 활성도와 삶의 질의 상관관계 높고, 오래 진행된 경우(TEMPO study) 관절 손상과 삶의 질과의 상관관계도 중요하게 여겨진다.

여기서 시사하는 것은, 질병 활성도를 낮추는 것 못지 않게 방사선학적 손상 예방도 중요하다는 사실이다. 환자가 일상생활의 기능을 하는데 있어 문제가 생기는 것을 막아줄 수 있다는 관점이다.

임상연구 baseline 시점에서 관절 손상 정도가 적었을 때 Full Time 고용 수가 높고 손상 심한 환자들은 Full time 고용의 경우가 적은 것으로 조사됐다. Sharp Score 10점 증가할 때 직장에서 일하고 있을 가능성이 10%씩 줄어드는 것으로 추정할 수 있다.

구조적인 손상이 진행되는 연구 시, 6개군 분류해서 20년까지 추적한 결과, 어떠한 cohort인지와 상관 없이 유병기간이 길어질수록 질환은 진행되고 악화되는 것을 확인 할 수 있다.

Modified sharp score 환산 시 평균적으로 7.2∼8.5units이 매년 악화 된다고 볼 수 있다.(관절 파괴의 정도) 현재의 좋은 치료제가 나오기 이전에는 매년 이 정도의 수준으로 악화됐다고 보면 된다.

당시 치료상황을 설명하자면, 항류마티스제제 치료 받는 환자도 있었으나 복용방법이 오늘날과는 차이 있었다. 예를 들어 70∼80년대에도 MTX를 사용 했으나 낮은 용량이었고, 금 주사 요법의 경우 오늘날에는 사용하지 않는 치료법이다.

오늘날의 류마티스관절염 치료법
약물학적 접근법과 약물 외 치료법이 함께 활용 된다. 약물에는 NSAIDS, DMARDS, 생물학적제제 등으로 구분할 수 있는데, 각각의 목적을 구분하자면 다음과 같다.

NSAIDS는 통증완화가 주 목표이고, DMARDs(항류마티스제제)는 기능 손상 및 관절손상 억제가 목표이다.(DMARDs는 MTX로 대표되는 합성 DMARD와 새롭게 개발된 생물학적 DMARD로 구분할 수 있는데, 생물학적 DMRAD에는 TNF억제제가 대표적이며, 이를 일반적으로 생물학적제제(Biologic)라고 부름) 생물학적제제는 최근 많은 효과를 보이는 치료제로 염증 억제, 기능손상 억제, 구조적 진행을 억제해 치료 효과를 보인다.

1차 치료제로 DMARD인 MTX를 사용하고, 적절한 기간 내에 관해를 달성 못하게 될 경우 다른 치료제를 사용한다. 예후인자 기준으로 3단계 치료까지 진행한다. 2단계에서는 환자의 예후인자가 상당히 중요한 기준인데, 1차 DMARD에서 원하는 결과에 도달하지 못하면서 좋지 않은 예후가 없는 경우 두 번째 DMARD를 사용한다. 만약 나쁜 예후 인자를 동반한 환자의 경우 일반적 DMARD가 아닌 생물학적제제를 투여하는 방법을 고려한다.

여기서 좋지 않은 예후란 ▲RF 수치가 높거나 ▲질병활성도가 높거나 ▲초기부터 관절 손상 정도가 심한 경우 정도로 볼 수 있다.

권장 치료제로는 TNF 억제제(생물학적제제)와 MTX를 병용 투여하는 것이다. 2차 치료에서 TNF제제를 가장 먼저 사용하는 이유는 관련 경험이 풍부하고, 안전성 프로파일이 입증이 됐다고 보기 때문이다. 더불어 단독 요법 보다 TNF 억제제와 MTX의 병용요법이 효과가 좋기 때문에 병용 요법이 각광받고 있다.

다음 단계로 넘어간다면 하나의 TNF 억제제에서 다른 TNF 억제제로 변경하거나 다른 기전의 생물학적제제로 변경할 수도 있다.

오늘은 TNF 억제제 가운데 수용체 기전의 TNF제제에 대해 중점적으로 언급하겠다. TNF(종양괴사인자)를 강조하는 이유는 류마티스 관절염 치료에 있어 상당히 중요한 역할을 하는 인자이기 때문이고, TNF가 염증에 관여하고 관절의 손상과도 영향이 깊기 때문이다.

에타너셉트(엔브렐)는 수용체 형태의 TNF 억제제로 혈액 내 TNF-a(알파)와 TNF-b(베타)와 결합해 TNF의 역할을 방해한다. 에타너셉트의 효능에 대한 중요한 연구 중 하나가 TEMPO 연구다.

TEMPO 연구
3년 동안 2중 무작위 배정 연구, 3개 군으로 나누어 진행했다.

3개 군은 ▲25mg 에타너셉트 주 2회 ▲MTX 주당 20mg 까지 사용 ▲병용투여이다. 임상 시작 시 환자의 특성을 보면 평균 연령 52세, 질환 유병 기간(비교적 긴 유병기간을(6.5년) 지닌 환자군), 초기 단계에도 압통 관절수 상당히 많았음(평균 33개), 종창(평균 23개), 급성염증 지표 CRP 수치도 상당히 높아져 있는 것으로 나타났고 환자의 기능 상태는 낮고 질병 활성도는 높게 평가됨 ▲HAQ 3 점이면 침대에 누워서 생활하고 거동하기 거의 힘든 정도(0.5점 미만이면 어느 정도 정상적인 상태를 의미) 등이다.

질병 활성도 기준으로 3년간의 데이트를 분석한 결과, 질병활성도가 높은 정도임에도 불구하고 치료제 효과가 상당히 빠르게 나타난 것으로 보였다.

8주차에서 이미 의미 있는 효과를 나타냈는데, 병용투여와 단독 투여군 간에 치료효과 격차가 이미 벌어지고 있는 것을 확인할 수 있다.

병용 투여 군에서 환자의 기능개선 효과 역시 치료초기에서 나타났으며, 3년 동안 치료 효과를 유지 했다. 즉, 병용투여 효과가 다른 두 개의 단독투여군보다 월등히 효과가 높은 것으로 볼 수 있다.

임상적 관해(질병활성도 없거나 거의 낮은 경우)에 도달한 경우를 보더라도, 병용투여군에서 임상적 관해율이 40%까지도 나왔으며, 상대적으로 단독 투여군 20% 정도 수준에 머물렀다.

가장 중요한 연구 결과 가운데 하나가 방사선학적 결과이다. MTX 단독요법군을 관찰한 결과 3년 연구 기간 동안 방사선학적 진행 꾸준히 이루어지고 있는 것을 확인 할 수 있다.

과거 적절한 치료를 받지 못한 환자의 경우 매년 7unit 정도씩 나빠지는 것을 관찰했는데, 이 연구에서 현재 방식의 MTX 단독 투여시에는 2∼3unit 정도씩 악화되고, 에타너셉트 단독투여시에는 그보다 상당히 낮지만 진행이 조금씩 이루어지고 있는 것을 볼 수 있다. 병용투여의 경우에는 방사선학적으로 진행되지 않은 것을 확인 할 수 있다.<표3>

<표3>

해당 3년 연구가 종료 된 후 모두에게 '에타너셉트(엔브렐) + MTX'로 병용투여한 결과도 관찰해 보았다. 즉, 병용투여 했던 군은 그대로 유지, 단독요법을 3년 받은 경우에는 병용으로 바꾸어 1년 연장 연구를 해 보았다.

질병 활성도를 놓고 보면 초기에 병용투여로 치료하고, 이후 추가적으로도 병용요법으로 치료한 경우가 질병 활성도가 낮게 떨어진 상태를 유지했고, 에타너셉트(엔브렐)로 초기에 치료하다가 후에 MTX를 추가한 경우에도 질병활성도가 호전된 것을 확인했다. 초기 MTX 단독으로 치료하다가 추후 에타너셉트(엔브렐) 추가한 환자도 의미 있는 개선 정도가 눈에 띄게 보였다.

관해율 관점에서 볼 때, 처음부터 병용투여 할 경우가 가장 높았으며 초기에는 단독치료를 하다가 추후 병용투여를 해도 단독치료를 받을 때 보다 관해율이 높아지는 것으로 나타났다.

반면, 맨 처음 단독요법 치료 시 이미 초기단계부터 구조적 손상 진행됐기 때문에, 추후 임상적 관해에 도달하긴 했지만, 방사선학적 관해를 보면 처음부터 병용을 했던 환자군과는 차이가 이미 많이 벌어진 것을 확인 할 수 있다.

결론적으로 에타너셉트(엔브렐)와 MTX 병용투여로 4년 치료 결과 50%가 임상적 관해에, 74%가 낮은 질병 활성도에 도달했다. 단독요법으로 치료하다가 후에 병용으로 변경했을 때에도 초기보다 훨씬 좋은 효과 얻게 되는 것으로 나타났다.

COMET 연구결과
COMET 연구는 질환 초기 환자들을 대상으로 한 연구다. 역시 단독투여군, 병용투여군 대조형태로 진행됐다.

대상은 유병기간이 짧은 상태이면서 MTX 사용경험 없고, 질병이 활성상태인 환자이며, 평균 나이 51세, 유병기간 평균 9개월이었다.

질환은 초기부터 상당히 활성화된 것을 확인할 수 있다.(종창 관절 수 17개 / 압통 관절 수 24개) HAQ 점수도 꽤 높은데 이유는 질병 활성도가 높기 때문이고, 참고로 TEMPO 연구에서 HAQ 점수 높은 이유는 관절에 이미 발생한 손상 때문에 높은 것이다.

1년 후 결과를 보면 병용투여군은 관해도달율이 50%에 이르고, 낮은 질병활성도에 도달한 환자는 64%였다. 둘 다 모두 MTX 단독요법에 비해 통계적으로 유의하게 높은 수치다.

초기부터 병용치료 했을 때 상당한 수준으로 기능적 측면의 호전이 이루어 졌는데, 거의 정상 수준까지 개선됐다. 1년 후 병용투여군 55%가 정상 생활 가능할 정도로 호전된 것을 확인했다.

골 미란과 관절협착 점수를 합쳐서(mTSS) MTX 단독투여군이 2.4unit 정도 진행됐다면, 병용요법군이 0.3unit 정도 진행되는 것으로 나타났다. 방사선학적 진행을 더 이상 보이지 않는 환자들을 경우를 보면, 병용투여군은 80%에 이르렀지만, MTX 단독군은 59%에 그쳤다.(참고: 연간 0.5 이상 진행하면 progression /이하면 non progression으로 구분) <표4>

<표4>

MTX 단독군과 병용군 1년 관찰 후 이어서 병용군에서 절반으로 구분해, 일부는 계속 병용투여를 유지하고, 일부 환자는 MTX 중단한 채 에타너셉트(엔브렐)만 투여했다. 단독군의 경우에는 에타너셉트(엔브렐)를 추가하는 군과 MTX 단독치료를 유지하는 군으로 나누어 추적 관찰했다.<표5>

<표5>

임상적 관해율 관점에서 보면 초기 1년, 그 다음 1년 모두 병용투여군이 가장 효과가 좋고 MTX로 치료 하다가 추후 에타너셉트(엔브렐)를 병용투여한 환자군 역시 효과가 높았으며, 에타너셉트 단독치료로 변경한 경우의 효과가 그 다음의 수준이었으며, 2년 내내 MTX를 쓴 환자가 가장 낮은 임상적 관해율을 보였다.<표6>

<표6>

방사선학적 손상 진행여부를 기준으로 놓고 보면 처음부터 병용투여한 경우의 90%가 진행하지 않았으며, 나중에라도 병용한 경우에 더 이상 진행 보이지 않은 환자는 75%, 처음부터 MTX만 쓰면 68% 만이 진행하지 않는 것으로 드러났다.

다른 방면으로 해석해 볼 때, 처음부터 병용군이 가장 방사선학적 진행이 이루어 지지 않았고, 처음에 병용투여로 치료하다가 나중에 에타너셉트(엔브렐)만 투여한 경우도 2년간 방사선학적 진행이 안되고 안정적으로 유지됐다.

2년 내내 MTX만 투여한 경우가 방사선학적으로 가장 많이 진행된 것으로 볼 수 있다. 첫 해에 MTX 단독으로 치료하다가 2년 차에 에타너셉트(엔브렐) 추가한 환자군 역시 첫 번째 MTX로만 치료한 기간에는 방사선학적 진행됐지만, 에타너셉트(엔브렐)를 추가한 2년 차에는 어느 정도 진행이 억제된 것을 확인 할 수 있었다.

치료제 선택의 중요한 기준 : 안전성
무작위 배정 연구에는 안전성 데이터 제공에 한계가 있다. 환자 등록연구(registry)를 살펴보는 것이 안전성을 판단하는데 도움이 될 수 있다. 안전성 데이터를 확보하려면, 대규모 환자의 장기간 추적 관찰이 필요하다.

그 중 약물 생존률이 의미가 있는데, 단비오 (DANBIO) 연구에서 그래프상 붉은색이 엔브렐의 생존율을 의미한다. 약물치료를 지속하고 있는 환자들에 대한 그래프에서 엔브렐의 경우 5년 동안 60% 환자가 약물투여를 지속하고 있는 것으로 나타나고 있다.<표7>

<표7>

아달리무맙(휴미라)이나 인플릭시맙(레미케이드)의 경우에는 에타너셉트(엔브렐)보다 약물 생존율이 낮다. 환자가 얼마나 오래 잘 복용하고 있는가는 약의 효능과 약의 안전성 모두 시사하는 바가 크다.

영국과 기타 국가 Registry(BSRBR) 확인 결과, TNF 억제제로 치료한 환자들의 결핵 위험이 높은 편인데, 가장 위험이 적은 환자가 에타너셉트(엔브렐)로 치료한 환자 군이었다. 결핵 위험성으로 보면 에타너셉트(엔브렐)보다 인플락시맙(레미케이드)이 약 3배 높고, 아달리무맙(휴미라)은 무려 4배 높다.

Registry에서 발견할 수 있는 또 다른 중요한 부분은 TNF 억제제가 잘 반응한 환자들이 심근경색 발생 확률 더 적다는 것이다.

TNF 억제제 사용시 악성종양 발생 risk 우려가 있는데, RABBIT 자료를 보면, 그러한 우려가 근거가 없다는 것을 입증하고 있다. 악성종양 종류별로 나누어 살펴 본 그래프에서 치료 중인 환자의 성별 및 연령 등을 포함한 항목들을 고려해 악성종양이 발생할 것으로 예상되는 수치를 표시한 것이 갈색이고, 그 환자들에서 실제로 악성 종양의 발생건수가 파란색으로 표시돼 있다.(양 군간에 차이가 없다) <표8>

<표8>

TNF 억제제 사용 시 림프종에 대한 우려 또한 있는데, 일반인과 류마티스관절염 환자 비교 시에는 류마티스 관절염 환자가 일반인에 비해 림프종 발생비율이 높은 것으로 나타났으나, TNF 억제제 사용 환자와 미사용 환자 비교 시 TNF 억제제 사용 환자군에서 림프종 확률이 더 높아지지는 않는 것으로 나타났다.

중대 감염도 중요한 안전성 판단 기준이다. 비교 방법 중 하나가 DMARD 환자 군과 TNF 억제제 환자 군을 비교하는 것인데, TNF 억제제 사용 환자군의 중대 감염 기회가 약간 더 높은 것처럼 보이지만 그래프를 보면 앞쪽에서 뒤로 갈수록 위험이 높아지는데 이는 단순히 TNF 억제제로 인한 위험이라기 보다는 다른 위험인자들이 많은 환자들이 중대 감염 발생률을 높이는 것을 의미한다.<표9>

<표9>

사실 가장 중요한 위험 요인은 글루코코티코이드 사용 여부이다. 글루코코티코이드 사용 용량에 따라 위험인자로 작용하는 정도가 TNF 억제제 사용으로 인한 위험 정도 보다 더 중요하다.

결론
류마티스관절염은 환자에게 상당히 많은 장애를 가져다 주는 심각한 질환이다. 그러나 조기에 적극적으로 치료한 경우 좋은 결과를 얻을 수 있고, 이미 여러 효과적인 치료제 나와있는 상황이다.

특히 그 중에서도 수용성 TNF 수용체(Soluble TNF receptor)가 류마티스 관절염을 효과적으로 치료할 수 있는 하나의 옵션이다. TNF 억제제는 유효성과 안전성을 만족시키면서 치료가 가능해 졌다.

<Q&A>
Q. DMARD 항류마티스약제에 대해 설명해 달라.
- Modifying 의 의미는 관절 손상과 관련한 것을 억제하거나 진행하지 않도록 돕는다는 의미다. DMARD에는 고전적으로 쓰이는 합성형이 있고, 90년대 후반부터 개발된 바이올로직 DMARD가 있는데, 그 중 대표적인 것이 TNF 억제제다.

MTX는 합성형 항류마티스제제의 대표적인 것으로 MTX가 가격도 싸고 효과도 좋기 때문에 우선적으로 사용되고 있다. 합성형 DMARD 에 실패하면 TNF 억제제나 다른 생물학적제제를 사용한다.

MTX 전 단계로는 NSAID 혹은 스테로이드 제제가 있는데, DMARD가 아니기 때문에 관절 손상을 억제나 진행을 막지는 못한다. MTX가 DMARD의 시작이라고 보면 된다.

Q. 방사선학적 관해가 임상적 관해 기준 보다 까다로운 것 같다. 임상적 관해를 이룬 사람이 방사선학적 관해가 안된 경우가 어느 정도가 되는가? 그리고 방사선학적 기준이 그만큼 중요하다면 왜 지금까지 방사선학적 관해 기준 도입이 이루어 지지 않고 늦었는가?
- TNF 억제제로 치료하고 임상적 관해에 도달한 환자의 경우 방사선학적 평가 시 대부분 방사선학적으로도 관해에 도달한 것으로 나타났다.

그러나 MTX 치료에서 임상적 관해 도달한 경우에도 방사선학적으로 평가 시 진행되는 경우도 많았다. 정확하게 수치로 답변하기는 어렵지만, 대략적으로 10∼20% 정도 되는 것으로 추정한다.

사실 방사선학적 치료 효과 평가법은 1989년부터 시도됐고, 당시 내가(반데르 하이드) 임상 연구결과를 발표했다. 그 당시 치료제는 방사선학적 효과가 높지 않은 치료법이 일반적이었으나 현재 나오는 생물학적 제제들이 임상적뿐만 아니라 방사선학적 관해 이루는데 도움이 되는 치료제로 학계의 많은 관심을 끌고 있다.

Q. 30여년 만에 진단 기준 변화한 것으로 안다(ACR/EULAR 학회에서). 그러나 국내에는 진단기준 적용이 안되고 있는 것으로 알고 있다. 미국이나 유럽은 어느 정도 적용되고 있는가?
- 새로운 진단 기준이 상당히 폭 넓게 사용되고 있고, 임상연구나 실제 진료 상황에서 이미 적용돼 사용되고 있다.

Q. 약 2년여 전만 해도 생물학적제제를 조기에 투여 하는 것이 좋다는 측과 진행 양상을 봐가면서 투여하는 것이 좋다는 학계 주장 팽팽했는데 2년 정도 지난 이후 현재 반데르 하이드 박사의 의견은?
- 최근 가이드라인이라든지, 대부분 류마티스 전문의들이 동의하는 접근법은 우선은 MTX를 먼저 사용하고 그 후 적절한 효과를 내지 못하는 경우 생물학적제제를 추가하는 접근법이 현재 선호되고 있다.

사실 현재 TNF 억제제를 초기에 쓰느냐 마느냐 보다 논쟁이 더 이루어지고 있는 부분은 MTX가 효과적이지 않을 경우 MTX에 DMARD를 추가하느냐, 혹은 MTX에 TNF 억제제를 추가하느냐가 더 팽팽한 주장이 맞서고 있다.

EULAR의 경우에는 예후가 좋지 않을 경우 TNF 억제제를 추가하고, 나쁜 예후 인자가 없는 경우 다른 DMARD를 추가하는 것을 권고하고 있다.

개인적인 의견으로는 MTX를 먼저 사용하고 추후 치료 반응이나 예후인자에 따라서 TNF 억제제를 사용하는 것이 더 바람직하다고 생각한다.

단, 다음 단계 조치 결정을 빨리 할 필요가 있다. 환자가 MTX 치료 시 3개월에서 최대 6개월 내에 적절한 치료 효과를 얻어야 하고, 그렇지 못할 경우 추가적으로 조치 빨리 취하는 것이 바람직하다는 뜻이다.

Q. MTX보다 병용요법, 혹은 그 전에(환자 입장에서 3개월은 길 수도 있다) 다른 조치를 취해야 한다는 것이 오늘 발표의 주요 내용 아니었는가? 방금 전 답변과는 조금 거리가 있는 것 같다.
- 환자측면 보면 질문이 맞다. 그러나 사회적 비용, 전반적 사회적 맥락을 고려하면 처음부터 모든 환자들에게 TNF 억제제를 사용 하기에는 무리가 있다. 일부의 환자는 MTX 만으로도 충분히 효과 있는 경우도 있기 때문에 시도를 아예 해보지도 않고 무조건 병용투여를 하는 것은 합당하지 않다고 본다.

만약 내 가족이 RA라고 하더라도, 우선 MTX 치료 후 임상반응을 보면서 병용투여를 선택하겠다. 류마티스 관절염은 장기적으로 진행되는 만성질환이다 보니 다른 옵션을 남겨두는 것도 필요하다. 병용요법이라는 것이 효과 외에도 두 개의 약물에서 오는 두 개의 위험도 함께 존재하기 때문에 그러한 관점에서도 고려가 필요하다.

Q. 'MTX+휴미라','MTX+레미케이드', 'MTX+엔브렐' 가운데 어느 것이 이점이 더 많은가? 의사들의 선택의 기준 차이는 무엇인가?
- MTX와 다른 TNF 억제제와의 병용투여한 경우 거의 대부분 효과가 좋은 것으로 알고 있다. 그러나 가장 중요한 차이점은 safety 즉, 안전성이다. 의사가 안전성에 얼마나 큰 비중을 두느냐에 따라 어떤 TNF 억제제를 쓰느냐하는 약물 선택 기준이 달라질 것이다.

특히 결핵 가능성은 굉장히 중요한 부분이다. 이 부분은 에타너셉트(엔브렐)가 특히 유리한 부분이다. 결핵 유병률이 높은 나라의 경우 대부분 에타너셉트(엔브렐)가 우선적으로 고려된다.(한국은 결핵 유병 및 사망률 OECD 국가 중 1위. 전체 30%가 잠복결핵보균자로 결핵 위험성이 상당히 높은 편) 결핵 유병률이 낮은 경우, 그리고 약제부담이 비슷한 경우, 의사가 기존에 처방에 있어 익숙한 정도 등이 선택에 영향을 미치지 않겠는가 싶다.

병용투여의 효과만 놓고 보면 대표적 생물학적제제 3가지(엔브렐·휴미라·레미케이드) 다 유의하게 효과가 있다. 개별적으로 병용요법 결과는 있지만 각각의 TNF 억제제를 직접적으로 비교한 연구는 없다.

TEMPO 연구를 보면 4년 동안 특별한 안전성 우려 상황은 확인되지 않았다. 전체적인 연구기간으로 놓고 봤을 때 연구기간이 짧고, 피험자 수도 한정적이라 장기적으로 포괄적인 안전성 프로파일을 확보하기 위해서는 환자 등록연구(레지스트리)를 진행하는 것이 적절한 방법이다. FDA, EMA의 경우에도 이런 이유 때문에 신약 승인 시 반드시 registry도 진행해야 한다는 요구가 있다.

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