의협신문 - 2012 AID 심포지엄 지상중계
1일 좌장: Prof.Melanie Davies(University of Leicester)·이문규 교수(성균관의대)
세계적으로 제 2형 당뇨병 환자가 급증하고 있으며 아시아 지역에서도 제 2형 당뇨병 환자가 꾸준히 증가하고 있다.
이러한 추세를 반영하여 오늘은 아시아인의 제 2형 당뇨병 관리와 그에 따른 저혈당증과 신부전 발병에 대해 발표하고 논의할 예정이다. 또한 오늘의 주요 주제인 incretin 시스템과 DPP-4 억제제, 특히 트라젠타에 대해 살펴보고자 한다.
| 아시아인의 제 2형 당뇨병 관리에 대한 전망 |
2000년에서 2010년까지 10년간 세계 당뇨병 환자는 46%증가됐으나, 아시아 지역에서는 이를 상회하는 57%의 증가율을 보였다. 지금과 같은 속도로 당뇨 환자가 증가하게 되면, 2025년에 인도 7000만 명, 중국 6000만 명, 한국 400만 명까지 제 2형 당뇨병 환자가 증가할 것으로 예상되고 있다. 이와 함께 아시아지역은 젊은 층(30대)의 당뇨병 환자가 많은 특징을 보인다.
α세포와 β세포
과식, 흡연, 음주, 운동 부족의 습관은 췌장에 상당한 부담을 주게 된다. 췌장의 섬 세포가 지속적인 스트레스에 노출되면서 인슐린을 생성하는 베타세포가 적절히 기능하지 못하게돼 혈액 내 포도당이 증가하여 순환하게 된다. 이와 같은 포도당 대사장애는 베타세포 기능을 손실시키고, 남아있는 베타세포는 결국 인슐린 분비를 높은 상태로 유지할 수 없게 되어 제 2형 당뇨병을 유발한다.
그리고 이 결과로 베타세포의 지속적인 질량감소와 기능저하·알파세포의 질량 증가가 나타나게 된다. 연구에 따르면 제 2형 당뇨병 환자들이 처음 당뇨병 진단을 받은 경우 이미 베타세포가 50% 미만으로 떨어져 있는 것으로 나타났고, 이후 1년 동안 18%라는 급격한 기능 저하를 보였다.
이는 진단 전에 비해 9배나 빠른 속도로 기능이 악화된 것이다. 알파세포와 베타세포가 상호작용하며 글루카곤과 인슐린을 분비해줘야 하지만, 베타 세포에 이상이 생기면서 인슐린을 분비하지 못하고, 알파세포의 글루카곤 분비는 이와 상관없이 증가하면서 혈당이 높아지게 되는 것이다.
제 2형 당뇨병 환자들의 관리
아시아인의 당뇨병을 치료·관리하기 위해서는 아시아인의 제 2형 당뇨병의 특성인 '혈당의 증가', '식후 고혈당', '혈당 변동폭', '젊은 층의 높은 유병률' 등에 대해 이해해야 한다. 먼저 제 2형 당뇨병 관리를 위해서는 복합적인 접근 방법이 필요하다.
운동과 식단관리가 선행되고, 경구용 혈당 강하제(OAD) 단일 및 병용 처방을 통해서 혈당을 낮춰야 한다. 이후에 혈당치가 다시 상승하게 되면 경구용 혈당강하제 투약을 늘리거나 경구용 혈당강하제와 basal insulin을 병용함으로써 혈당을 다시 낮춰야 한다.
그리고 당뇨병 합병증에 영향을 끼칠 수 있는 여러 요소들을 파악하는 것이 중요하다. 혈당 변동폭(MAGE), 공복 혈당(FPG), 식후 혈당(PPG) 그리고 당화혈색소(HbA1c)의 수치에 따라 합병증에 대한 위험이 높아질 수 있으므로, 이들을 사전에 분석함으로써 합병증을 사전에 예방하는 관리 방법이 필요하다.
앞에 언급된 것처럼 베타·알파세포의 기능 장애와 혈당 수치를 분석하고 관리하는 과정이 필요한데 여기서 환자의 개별적인 특성을 고려하는 접근 방법이 필요하다. 환자 개인의 베타세포 기능 및 비만 여부에 따라서 인크레틴 기반의 치료제(DPP-4 억제제, GLP-1 유사체)를 사용하거나 혹은 TZD 계열 당뇨병 치료제를 사용할 지 결정해야 하는 것이다.
마지막으로 제 2형 당뇨를 극복하기 위해서는 체중 증가를 방지하고 저혈당증을 최소화하면서 혈당을 조절하는 것이 제일 중요하다.
신장과 간의 안전성을 위협하지 않으면서 동시에 약의 순응도와 환자의 만족도를 고려해야 한다. 그리고 이러한 사항들은 인크레틴 기반의 당뇨병 치료제인 DPP-4 억제제를 통해 공략할 수 있다.
| 제 2형 당뇨병 치료의 최신지견 |
제 2형 당뇨병 관리의 어려움
UKPDS 연구에 따르면, 당화혈색소 수치가 1% 감소할 때마다 당뇨병으로 인해 사망할 확률이 21% 감소했으며, 미세혈관 질환과 말초혈관 이상질환 또한 각각 37%, 43% 감소했다. 기타 심근경색, 뇌졸중, 신부전증과 같은 합병증이 발생할 확률 또한 당화혈색소 수치가 내려감에 따라 함께 감소했다.
현재 미국당뇨병학회(ADA)는 7%, 미국 임상내분비전문의협회(AACE)와 대한당뇨병학회는 6.5% 이하를 혈당 목표치로 권고하고 있다. 하지만, 당뇨환자의 40%의 혈당 수치가 8% 이상으로 알려져 있다.
제 2형 당뇨병에 대한 주요 연구 결과
UKPDS 결과는 새로운 당뇨병 치료제가 필요하다는 것을 보여준다. 이 연구에 따르면 설포닐우레아, 메트포르민, 인슐린과 같은 기존 치료제들이 혈당을 낮추는 효과가 있었지만 이는 혈당 조절을 시작한 뒤부터 1년까지만 유효했으며, 그 이후로는 혈당이 지속적으로 상승했으며 당뇨병 치료에 따른 체중 증가라는 단점이 발견됐다.
UKPDS 에 따르면 설포닐우레아, 인슐린 치료는 3년 동안 5kg의 체중증가를 가져온 것으로 나타났다. 최근에는 집중적인 혈당 조절은 오히려 저혈당증을 일으킬 수 있다는 연구 결과가 있었다. 이는 VADT, ACCORD, ADVANCE 연구에서 공통적으로 나타난 결과로, 적극적으로 혈당을 조절하는 환자 그룹이 그렇지 않은 환자 그룹보다 저혈당증을 경험하는 비율이 두 배에서 크게는 세배까지 높았다.
이와 같은 치료상의 제한점을 고려하여, 앞으로는 개별 환자의 특징이 감안된 환자별 혈당 목표치를 설정하는 것으로 변화됐다 예를 들어, 저혈당과 합병증 위험이 낮으며, 비교적 젊고, 혈관계 질환이 없는 환자의 경우에는 혈당 목표치를 6%로 하는 집중적인 치료가 가능하다. 하지만 나이가 많고 합병증 위험이 높은 환자의 경우에는 혈당 목표치를 8% 정도로 잡는 것이 바람직하다.
제 2형 당뇨병 치료 방안
일반적으로 당뇨 치료의 단계는 식단관리와 운동으로 시작한다. 식단관리와 운동은 당뇨 치료에서 필수적인 부분이다.
하지만 이것만으로는 혈당 조절이 어렵기 때문에 경구용 혈당 강하제 처방이 추가적으로 이루어지게 된다. 만약 혈당 수치가 다시 상승하게 되면 혈당 강하제를 추가하고, 이후로는 경구용 혈당 강하제 여러 개를 병용하거나 인슐린 요법이 순차적으로 이루어진다.
최근에는 많은 경구용 혈당 강하제가 공급되고 있는데, 이들의 종류로는 인슐린 감각제, 인슐린 분비 증강제, DPP-4 억제제 등이 있다. 각 제제들은 신체의 각 부분에 서로 다른 메커니즘으로 작용한다.
모든 치료제는 각각 자신만의 효능과 제한점을 가지고 있다. 예를 들어 가장 보편적인 의약품인 비구아니드(Biguanide) 제제는 체중 증가를 유발하지 않는 강점을 가지고 있다. 하지만 동시에 만성신장병이나 심장 질환을 가지고 있는 환자에게는 심각한 부작용을 유발할 수 있으므로 사용이 제한적이다.
그리고 TZD 계열의 치료제는 저혈당증을 피하는 데는 탁월한 치료제일지 몰라도 심부전 등의 심장질환을 가지고 있는 환자에게는 사용이 제한적이다. 반면 DPP-4 억제제와 GLP-1 작용제는 체중 증가와 신장 및 심장 질환의 위험에 상관없이 투여가 가능하다는 이점이 있다.
미국당뇨병학회(ADA)와 유럽당뇨병연구학회(EASD)의 치료 가이드라인에 따르면, 1차 치료제는 메트포르민을 그리고 환자의 특성 및 필요에 따라 추가적으로 2차, 3차 치료제를 사용하는 것을 권고하고 있다.
치료의 목적이 저혈당을 유발하지 않으면서 체중 증가를 방지하는 당뇨병 치료라면, 메트포르민과 DPP-4 억제제/GLP-1 작용제를 병용하는 것이 이상적이다.
| 트라젠타의 임상적 개요 |
이러한 과정이 반복되면서 환자와 의사 모두 치료 상의 진전이 없음을 호소하게 되고 이는 나아가 고혈당증을 지속시키는 이유 중 하나로 지목되었다.
트라젠타는 이러한 문제를 극복할 수 있는 방안 중 하나로 조심스럽게 기대되고 있다. 이번 강의에서는 새로운 대안으로 주목받고 있는 트라젠타의 효과, 안전성, 내약성, 편의성 등에 대해 알아보고자 한다.
효능
트라젠타는 단독요법으로 투여하건 병용요법으로 투여하건 간에 동등하게 HbA1c 수치 감소 효과를 보였다. 또한 트라젠타는 모든 연령층에서 일관되게 유의한 HbA1c 감소 효과를 나타냈다. 일반적으로 70세 혹은 75세 이상의 당뇨병 환자를 가장 자주 접하는데 트라젠타는 투약 연령층과 무관하게 50대 미만의 환자나 65세∼74세의 환자, 또한 75세 이상의 환자에게서도 효과적이고 유의미한 HbA1c 감소 효과를 보여주고 있다.
특히 고령층인 75세 환자들에게서도 매우 효과적이라는 점이 임상시험 결과 밝혀졌다. 또한 트라젠타는 당뇨병 환자의 유병기간과 상관없이 일관된 효과를 보였다. 환자의 유병 기간이 길면 길수록 ß-세포의 기능은 떨어지게 되는데 트라젠타는 1년 미만의 유병기간을 가진 환자와 1년∼5년, 혹은 5년 이상의 환자에게도 비슷한 수준의 혈당강하 효과를 보인다.
이는 환자 개인의 ß-세포 기능 정도와 상관 없이 임상적으로 의미 있는 효과를 보인다는 점에서 효과적인 제제라 할 수 있다. 또한 정상적인 신장 기능을 가지고 있는 환자와 중등도 신장애를 가진 환자, 중증의 신장애를 가진 환자 모두에게 역시 유사한 효과를 보이는데 이는 신장 기능 저하에 상관없이 효과적인 혈당조절이 가능하다는 점에서 큰 의미가 있다.
또한 트라젠타는 뛰어난 지속성을 보인다. 일반적으로 제 2형 당뇨환자들을 UKPDS나 ADOPT 요법에 기초해 치료할 경우 치료 기간이 1년 정도 경과하면 HbA1c 수치가 서서히 다시 증가하게 되는 것을 볼 수 있는데, 트라젠타의 경우 102주 동안 안정적인 HbA1c 감소 효과를 지속적으로 보였다.
안전성과 내약성
여러 연구에 따르면 트라젠타가 placebo와 유사한 수준의 부작용 발생을 보인 것으로 나타났다. 특히 심혈관계 질환과 관련된 위험성은 다른 DPP4 억제제들과 간접적으로 비교했을 때도 비교적 낮은 수준으로 나타났으며, 흥미롭게도 아시아 환자군에서는 개발 임상단계에서 췌장염과 관련된 부작용이 보고된 바 없다.
당뇨약제의 부작용 중에서 저혈당증과 체중의 변화는 제제의 내약성 측면에서 반드시 고려돼야 할 사항이다. 제 1형 당뇨병 환자뿐만 아니라 제 2형 당뇨병 환자에게도 많이 나타나는 이 둘은 밀접한 관련이 있는데, 트라젠타의 임상결과는 약제로 인한 저혈당 발생위험이 매우 낮았고 체중증가를 유발하지 않은 것으로 나타났다.
편의성: 용량 조절 없이5mg 단일용량 투여
차세대 DPP-4 억제제인 트라젠타는 연령별, 비만 정도 혹은 신장 또는 간 기능 저하 환자에게도 용량 조절이 필요 없다. 트라젠타의 경우 다른 제제와 달리 유일하게 신장이 아닌 위, 담즙을 통해 배출되기 때문이다.
특히 신장 손상에 따라 용량을 줄여야 하는 다른 제제에 비해 트라젠타는 정상 기능의 신장부터 말기신장질환(ESRD) 환자에게 까지 동일한 용량을 투약해도 활성약물의 축적 위험이 매우 낮고, 상당 수의 당뇨병, 혹은 비만 환자들에게 나타나는 지방 간 등 간 질환의 경우에도 질환의 정도와 무관하게 용량 조절이 필요 없다는 점에서 사용하기 편리한 제제라 볼 수 있다.
이는 의사가 제제를 선택함에 있어 주요한 변수가 될 수 있다．
아시아인에게서의 효과
트라젠타는 아시아인에게서 좋은 효과를 기대할 수 있다는 점에 주목할 필요가 있다. 일반적으로 아시아의 제 2형 당뇨병 환자들은 다른 대륙에 비해 젊고 체중이 덜 나간다. 이에 ▲트라젠타 단독요법 ▲metformin과의 병용요법 ▲트라젠타.metformin.SU와의 삼제요법 ▲pioglitazone과의 병용요법 등과 같은 조합을 검토할 수 있는데 이와 같은 치료법은 아시아 환자군에서 좋은 효능을 보이고 있다.
특히 아시아 환자군은 백인 환자에 비해 높은 식후 혈당 수치를 보이는 경향이 있는데 트라젠타는 식후 혈중 포도당 수치를 낮추고 포도당의 배출을 돕는 것으로 나타났다.
아시아 인구에 대한 내약성과 안정성 역시 뛰어나다. 연구결과 약물 투여 중단에서 오는 부작용이나 이상반응이 위약과 유사하였고 저혈당의 발생빈도 역시 위약과 유사한 수준으로 나타났다.
단백뇨에 대한 문제
환자가 고령일 경우 신장의 기능을 적절한 시점에 평가하는 것과 더불어 신장 기능의 손상을 예고하는 단백뇨를 검사하는 것은 매우 중요하다. 임상을 통해 관찰할 수 있는 것은 트라젠타가 당뇨병성 신장질환 환자의 단백뇨 수치를 감소시킨다는 것이다. 트라젠타를 복용한 환자의 경우 치료 12주 차에 27%, 24주 차에 약 30%의 단백뇨 효과를 보였다. 이러한 단백뇨 감소 효과는 혈당 조절효과와 독립적으로 나타났다.
이러한 흥미로운 분석결과와 전임상 결과들을 근거로, 트라젠타의 신장보호 효과에 대한 대규모 글로벌 임상이 진행 중이다. 매우 흥미로운 결과가 나올 것을 기대해 보며 만약 결과가 긍정적이라면 향 후 당뇨병 치료 발전에 있어 중요한 출발점으로 해석될 수 있을 것이다.
2일 좌장: Prof. Mealnie Davies(University of Leciester)·윤건호 교수(가톨릭의대)
오늘은 DPP-4 억제제의 non-glycemic 한 효과와 혈당조절에 있어 심혈관계질환 예방의 관계에 대해 살펴볼 예정이다. 세 가지 다른 제 2형 당뇨병 환자 사례에 대해 논의한 후, 처방에 대한 논의 내용을 공유하겠다.
증례보고
▶Case1: 9년 째 당뇨병을 앓고 있는 48세 여성이다. 평균 HbA1c 수치는 7.7% 이며, 혈압은 138/85mmHg로 나쁘지 않은 편이다. 이상지질혈증을 동반하고 있으며 LDL cholesterol 수치는 108mg/dL(2.8mmol/L)이다. 이 환자는 Glibenclamide, metformin, Irbesartan과 지질 관리를 위한 항지질제인 Atorvastatin을 처방받고 있으며, 하루에 2번 metformin 850mg의 최대량을 처방받고 있다.
중성지방 수치는 165mg/dL(1.86mmol/L)로 높은 편이고, HDL은 35mg/dL(0.9mmol/L)으로 낮은 편이다. 따라서 이 환자는 대사 증후군 특징을 보이는 당뇨 환자에서 흔히 볼 수 있는 복합적인 증상을 보이고 있다. 환자의 병력과 처방 기록으로 판단해 볼 때 어떤 치료방법이 좋을까?
▶처방 논의: 중요한 것은 생활습관의 변화이다. 생활습관의 개선이 혈당, 혈압, 지방 감소에 전반적으로 영향을 끼친다. 3∼4kg만 감량해도 복부 지방의 25%를 감소시킬 수 있다. 특히 아시안 여성에게는 내장 복부 지방이 심각한 문제이기 때문에 이 점을 지속적으로 관리해야 한다.
생활습관 개선은 모두들 알고 있는 방법이지만 많은 시간과 노력을 요하기 때문에 잘 적용되고 있지는 않다. 실제로 이 환자는 6개월 후에 1kg도 빠지지 않았고, A1c 수치는 7.7%에서 7.6%로 줄어 들었으며 나머지 수치도 거의 변함이 없었다. 아주 전형적인 현상이다. 이처럼 생활개선 치료는 이론적으로는 가장 이상적인 방법이지만 실제로는 잘 지켜지지 않는 방법이다.
또한 이론적으로는 생활습관 개선이 가장 이상적인 방법이라해도 다이아몬드 상인인 이 환자의 직업을 고려해 봤을 때, 이 나라 저 나라를 자주 여행 다니는 이 환자에게는 시간과 노력의 낭비일 수 있다. 따라서 즉각적으로 DPP-4 억제제를 사용하는 것이 더 낫다고 생각한다.
그럼 한번 약물을 추가한 치료를 시도해 보자. 어떤 약물이 가장 이상적일까? DPP-4 억제제는 metformin이나 SU와 병용하더라도 체중변화를 일으키지 않기 때문에 체중관리를 필요로 하는 당뇨병 환자를 관리하는 데에 좋은 치료제이다.
하지만 SU, metformin, DPP-4 억제제가 함께 처방될 때 저혈당증에 대한 가능성도 있기 때문에 이 점을 환자에게 충분히 알려야 한다. Metformin은 신장 기능이 정상적인 한 계속 유지 하며 DPP-4 억제제와 병용하는 것이 좋다.
그렇다면 이 환자에게 추가적인 약물을 처방할 때 고려해야 할 다른 대사 장애는 어떤 것들이 있을까? 만약 이 환자가 신장 기능이 eGFR 35~36ml/ml로 microalbuminuria 도 양성반응을 나타낸다면 GLP-1 유사체보다는 신장에 무리를 주지 않으면서 체중을 증가시키지 않는 트라젠타를 처방하는 것이 좋다.
▶Case 2: 당뇨병을 20년 간 앓아온 82세의 정년 퇴직한 역사학 교수다. 이 환자는 지금까지 대사조절을 잘 해왔다. A1c는 6.9%이며, 혈압은 148/83mmHg 로 약간의 고혈압이 있다. LDL 수치는 89mg/dL(2.3mmol/L)로 이상지질혈증이 있지만, 82세라는 환자 나이를 고려해 보았을 때 심각한 편은 아니다.
또한 가벼운 당뇨망막병증, 미세단백뇨 증상이 있으며, 관상동맥질환과 macrovessel syndrome을 가지고 있다. 또한 가끔 가벼운 신경병증이 발생한다. 이 환자는 현재 혈당조절을 위해 metformin과 약효가 지속되는 SU, 지속형 인슐린인 insulin glargine 30units, Amiloride, Amlodipine, Atorvastatin, Nortriptyline을 복용 중이다. 이 환자의 치료에 있어서 최우선적인 목표는 무엇일까?
▶처방 논의: 이 환자의 경우 혈당 조절이 가장 시급하고 중요하다. 혈압 조절 역시 중요하지만 148/83mmHg 의 혈압은 환자가 82세라는 것을 고려해 봤을 때 심각한 수준이라고 볼 수는 없다. 이상지질혈증에 대한 관리도 역시 필요하다.
또한 microalbuminuria를 가지고 있기 때문에 전반적인 신장 기능을 강화하는 것도 필요하다. 또 이 환자에 대해 추가적으로 고려해야 할 점 중 가장 중요한 사항은 그가 독거 노인이라는 점이다. 돌봐줄 사람이 없고, 스스로가 건강을 관리해야 하는 것은 물론 인지적 능력 역시 점점 떨어지고 있다는 사실을 염두해 두어야 한다. 이 환자는 지금 metformine, insulin, SU를 함께 복용하고 있다.
따라서 그에게 저혈당증이 나타날 수 있다는 사실을 충분히 이해시키고 철저히 관리해야 한다. 사실 이 환자의 6.9%의 A1c 수치는 그리 낮은 것이 아니다. 따라서 혈당 상승 치료가 전체적인 치료를 보완하는 데에 있어 첫걸음이 될 것이다. 또한 고령 환자에게 가장 중요하게 고려해야 할 인지 능력의 감소는 저혈당증에도 중요할 뿐만 아니라 치료의 오류를 범할 수 있는 위험성이 크다는 점에서도 매우 중요하다.
따라서 이에 따른 대비가 필요하다. 간호 조무사를 쓰거나, 혈당을 좀 더 높여 A1c 7∼7.5%정도로 맞춰주는 것이 좋다. 또한 ACE inhibitor, ARB같은 약물을 통해 추가적으로 혈압을 조절 하고, microalbunuria를 조절하는 방법도 생각해 볼 수 있다. 흡연 또한 신장과 인슐린 저항성에 문제를 일으킬 수 있기 때문에 추가적으로 관리해 주어야 한다.
▶Case 3: 80kg의 56세 남성으로 15년 동안 제 2형 당뇨병을 가지고 있었으며, 당뇨병성 망막증과 이상지질혈증이 있고 2007년에 뇌졸중이 왔었던 경험이 있다.
▶처방 논의: 이 환자는 eGFR 45ml/mim으로 신장 기능이 저하돼 있다. 또한 이 환자는 현재 metformin 1000mg bd와 Glimepiride 4.0mg od, Rosuvastatin 10mg od, Losartan 50mg od, Furosemide 40mg od, Calcium carbonate를 처방 받고 있다. 하지만 이러한 사실들은 우리가 앞으로 치료 방법을 결정하는데 충분한 정보가 되지 못한다.
따라서 정확한 검사를 통해 심혈관에 이상이 있는지부터 파악해야 한다. 신장 질환을 앓는 사람은 보통 심혈관 이상증상이 오기 때문이다. 또한 A1c 퍼센트도 알아야 한다.
만약 검사 결과 이 환자에게 심혈관 이상이 있고, microalbuminnuria 검사에서도 양성반응이 나온다면 신장과 혈관의 안정성을 위협하지 않으면서 당뇨병 치료 효과가 있는 트라젠타와 같은 DPP-4억제제를 사용하는 것이 적합하다.
