학술기획 DPP-4 억제제, 기존 치료제 부작용 모두 극복
학술기획 DPP-4 억제제, 기존 치료제 부작용 모두 극복
  • 이정환 기자 leejh91@doctorsnews.co.kr
  • 승인 2013.07.01 11:01
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당뇨병치료제, DPP-4 억제제 전성시대(2)

당뇨병은 적극적인 약물 치료를 통해 기준치 이하로 혈당을 유지해야 하는데, 최근 췌장을 자극하지 않고 인체의 메커니즘에 따라 자연적으로 혈당이 조절되도록 돕는 약제가 개발돼 주목을 받고 있다.

일부 약물은 혈당을 조절하는 과정에서 과도하게 혈당이 낮아지는 저혈당 현상이 나타나기도 하지만 새로 개발된 'DPP-4 억제제'계열의 당뇨병 치료제는 이같은 부작용 염려를 덜어 줬다.

<의협신문>은 전성기를 맞고 있는 DPP-4 억제제들에 대해 알아보고, 이 약물들이 어떠한 장점을 갖고 있는지 살펴본다.

또 전문가 인터뷰를 통해 DPP-4 억제제가 당뇨병 환자에서 비만과 어떤 연관성이 있는지, 그리고 심포지엄 지상중계를 통해 DPP-4 억제제와 메트포르민 복합제가 왜 혈당조절에 있어서 최적의 치료옵션으로 부각되는지 4회에 걸쳐 알아보고자 한다.<편집자주>

당뇨병 치료제는 설포닐우레아(설폰요소제), 벤조산 유도체, 비구아니드제(메트포르민), 알파글루코시다제 억제제, 치아졸리딘디온제 등 다양한 치료제들이 개발됐지만 저혈당·심부전·간독성·체중증가 등의 부작용 위험에서 자유롭지 못했다.

그러나 인크레틴 제제(GLP-1 작용제, DPP-4 억제제)가 개발되면서 부작용 위험을 해소할 수 있게 됐다. 즉, 혈당조절 효과가 뛰어나면서 저혈당과 체중증가 등 기존 치료제의 부작용과 한계점을 개선해 효과와 안전성을 동시에 입증한 것. 최근에는 'DPP-4 억제제+메트포르민' 복합제까지 나오면서 안전성과 효과가 더 진화되고 있다.

인크레틴 제제 가운데 GLP-1 작용제는 위장관계 부작용이 있다보니 DPP-4 억제제가 제2형 당뇨병 치료제로 각광받고 있다. 이 치료제가 당뇨병 치료제의 새로운 대안으로 자리매김할 수 있게 된 이유는 ▲1일 1회 단일 용량으로 복용하는 편의성 증대 ▲신장애 환자에서 사용 가능 ▲적은 용량으로 강력하게 DPP-4 효소 억제 ▲체중증가 감소 ▲심혈관계 질환에 있어서의 안전성 등이 좋기 때문이다.

이러한 장점 때문에 DPP-4 억제제는 제2형 당뇨병 치료에 있어 더욱 맞춤화된 접근방식을 고려할 수 있는 기회를 줄 것으로 기대되고 있다.

▶DPP-4 억제제, 저혈당 발생 및 체중증가 감소

당뇨병 치료제를 사용하면서 가장 많이 언급되고 있는 부작용은 체중증가.

기존 설포닐우레아, 치아졸리딘디온제 등은 체중에 큰 영향을 주는 것으로 알려져 있다. 따라서 체중증가를 감소시킬 수 있는 요법이 선호되는데 바로 DPP-4 억제제가 해법을 제시했다.

대개 혈당강하제가 체중을 증가시키는데 DPP-4 억제제는 GLP-1의 혈중농도가 높아져 더 뚱뚱해지는 걸 막아주는 장점이 있다. 이 때문에 의사는 물론 환자들은 설포닐우레아와 같은 치료제보다 가격은 비싸지만 DPP-4 억제제를 선호할 수밖에 없다.

▶기존 치료제보다 신기능 부담 덜어…트라젠타 독보적

제2형 당뇨병 환자의 67%는 신기능 저하 위험을 갖고 있다. 신장은 뚜렷한 자각 증상이 없기 때문에 주의깊게 살펴봐야 할 부분.

현재 DPP-4 억제제 대부분은 약물이 신장으로 배설되는 경우가 많아(자누비아 87%, 가브스 85%, 온글라이자 75%) 약물 용량을 적절히 조절하거나 심하면 약물 복용을 중단해야 한다. 하지만 기존의 다른 치료제보다 신기능은 물론 간기능에 대한 부담이 적은 것이 사실이다.

온글라이자는 최근 발표된 논문에서 신장질환 환자에게도 혈당조절에 효과가 있으며, 부작용 위험을 증가시키지 않는 것으로 나타나 다른 약물과의 차이점을 보였다. 가브스(성분명:빌다글립틴)도 지난해 중증의 신기능 장애를 동반하고 있는 제2형 당뇨병 환자에서 우수한 내약성 효과를 입증했다.

트라젠타는 다른 DPP-4 억제제와는 달리 간에서 대사를 거치지 않은 상태로 담즙과 위장관을 통해 배출되기 때문에 신기능·간기능에 대한 별도의 모니터링을 해야하는 번거로움을 없앴다. 또 고령 환자에게서도 별도의 용량 조절이 필요 없다.

자누비아(성분명:시타글립틴)는 신장 기능이 나쁜 경우 용량을 조절함으로써 안전하게 투여할 수 있지만 다른 DPP-4 억제제들이 신장애를 앓고 있는 환자에서 더 좋은 효과를 보여주고 있어 강력한 느낌을 주지 못하고 있다.

▶심혈관 질환 안전성 연구결과 나오면 날개달듯

당뇨병 치료제가 발전하고 있음에도 불구하고 제2형 당뇨병 환자들은 여전히 심혈관계 질환 발병 및 이로 인한 조기 사망률에 대한 우려가 크다. 높은 혈당은 심혈관계 질환 유발의 주요 원인으로 꼽히고 있기 때문이다.

또 일부 당뇨병 치료제가 심혈관계 질환과 관련된 부작용을 일으킬 수 있다는 내용이 보고되면서 여러 제약사들이 DPP-4 억제제의 심혈관계 안전성을 입증하기 위한 연구를 활발히 진행하고 있다.

먼저 한국베링거인겔하임과 한국릴리는 트라젠타(성분명:리나글립틴)의 심혈관계 안전성 입증을 위한 대규모 제3상 임상인 '캐롤라이나(CAROLINA)' 연구를 시작했다.

이 연구에서는 6∼7년 장기간에 걸쳐 트라젠타와 현재 보편적으로 사용되고 있는 SU 계열의 글리메피리드(glimepiride)의 심혈관계 안전성을 직접 비교할 예정이다.

현재까지 국내에 출시된 DPP-4 억제제 가운데 장기적인 심혈관계 안전성 입증을 위해 위약이 아닌 다른 당뇨병 치료제와 직접 비교한 연구가 없었다는 점에서 이번 연구에 이목이 집중되고 있다. 이 연구결과가 발표되면 DPP-4 억제제에 대해 기대했던 심혈관계 보호 효과에 대한 확실한 믿음을 줄것으로 보인다.

BMS제약과 아스트라제네카는 온글라이자(성분명:삭사글립틴)가 심혈관계 부작용과 관련해 치료 이점이 있다는 것을 증명하기 위한 5년간의 심혈관 연구를 하고 있다. 최종 결과가 나와야 정확히 알 수 있지만, 현재까지 진행된 연구결과를 보면 심혈관 부작용과 관련된 영향은 없는 것으로 나타났다.

반면, 가장 다양한 적응증을 보유하고 있는 MSD의 자누비아는 현재 국내에서 가장 사랑받고 있는 당뇨병 치료제이기는 하지만 심혈관계 질환 예방과 관련해서는 트라젠타에 밀리는 모습이다. 이는 한국노바티스의 가브스도 마찬가지다.

이와 관련 조영민 서울의대 교수(서울대병원 내분비내과)는 "다양한 연구결과가 발표되면 DPP-4 억제제가 심혈관계에 미치는 영향에 대해 알 수 있을 것"이라고 말했다.

▶췌장암 발병 위험 논란…FDA 조사중

2년전 미국의 한 연구팀은 자누비아가 췌장암 발병 위험을 크게 높일 수 있다는 보고서를 발표했다. 연구팀은 자누비아와 췌장암 발병에 대한 연관성을 확증하기 위해서는 추가적인 연구를 해야 한다고 밝힌 상태다.

게다가 최근 미국 당뇨협회(ADA)는 인크레틴제제 기반 당뇨병 치료제들이 췌장염 및 췌장암 발생에 위험을 줄 수 있다며 제약사들이 이에 대한 검토를 면밀히 해줄 것을 촉구하면서 췌장암 발병 위험은 계속 논란의 중심에 서 있을 것으로 보인다.

이와 관련 국내 학회 한 관계자는 "일부 학자가 주장하는 췌장염·췌장암 관련 부작용 주장은 연구방법론 자체에 문제가 있을 뿐 아니라 매우 특별한 연구상황이 아닌 경우에는 이러한 결과가 나올 수 없다"고 말했다.

또 "현재 이 부분은 FDA가 조사 중에 있는 것으로 알고 있다"며 "FDA 조사결과 안전성 문제에 대한 확답이 나오고, 심혈관 질환에 대한 보호 작용이 나타난다면 DPP-4 억제제는 아스피린과 같은 약이 될 것"이라고 말했다.

▶적은 용량으로도 효과 강력…복합제 복약 순응도 높여

DPP-4 억제제가 사랑받는 또 다른 이유는 적은 용량으로 강력한 효과를 낸다는 것이고, 1일 1회 단일 용량을 복용과 메트포르민과의 병용요법으로 복약 편의성 및 순응도를 높여준다는 것이다.

DPP-4 약제들간의 차이는 있지만 자누비아는 50㎎, 100㎎의 두 가지 용량이 있고, 가브스는 50㎎ 하나밖에 없다. 이러한 가운데 온글라이자(2.5㎎도 있음)와 트라젠타는 5㎎을 보유하고 있는데, 이처럼 적은 용량으로 강력한 효과를 보고 있다.

온글라이자는 적은 용량으로도 혈당조절이 가능하고 부작용을 감소시켜주다보니 메트포르민과 병용 투여도 많이 권장되고 있다.

트라젠타는 다른 DPP-4 억제제와 달리 펩타이드 구조가 아닌 잔틴이라는 구조를 기본으로 한다. 잔틴이라는 구조는 DPP-4 효소에 단단하게 고정돼 아주 적은 양으로도 강력하게 작용을 한다.

1일 1회 복용은 자누비아·온글라이자·트라젠타(1일 1회 단일용량)·가브스(1일 2회 또는 1일 1회)가 모두 공통적으로 가능하며, LG생명과학의 제미글로도 1일 1회 복용 편의성을 갖고 있다.

조영민 서울의대 교수(서울대병원 내분비내과)는 "DPP-4억제제는 혈당강하 효과뿐 아니라 안전성 측면에서 많은 이점을 제공하는데, 특히 다른 경구용 당뇨병 치료제들에 비해 저혈당과 체중증가 위험이 낮다"고 말했다.

또 "고지혈증 치료제인 스타틴 계열의 약제 등의 사례를 보면 이득이 위험성을 훨씬 상회한 경우 약제의 필요성이 인정되고 있다"며 "DPP-4 억제제도 심혈관 질환 안전성을 넘어 보호작용이 있다는 결과가 나온다면 문제가 달라질 수 있을 것"이라고 강조했다.


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