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학술기획 만성B형간염 치료제 테노포비어 장기 치료와 간암 발생 위험 감소 예측
학술기획 만성B형간염 치료제 테노포비어 장기 치료와 간암 발생 위험 감소 예측
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  • 승인 2013.11.18 11:24
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Expert Special Review
만성B형간염 환자를 대상으로 한 장기간의 경구용 항바이러스제 치료가 간암 발생 위험률을 유의하게 감소시키는 것으로 나타났다. 2013년 유럽간학회(EASL)에서 발표된 W.R.Kim 등의 연구에 의하면 만성B형간염 치료제 테노포비어디소프록실푸마르산염(제품명 비리어드, 이하 TDF)을 장기간 사용한 환자들의 경우 치료 기저시점에 예측된 간암 발생률보다 실제 낮은 발생률을 보였다.

W.R.Kim 등의 연구는 TDF의 치료 효과를 검증하는 대규모 등록임상연구인 GS-US-174-0102연구(이하 102 연구)와 GS-US-174-0103연구(이하 103 연구)의 하위 분석 결과로서, 임상연구에 참여한 만성B형간염 환자들의 향후 간암 발생 위험을 측정하기 위해 REACH-B 예측 모델을 사용했다.

분석 결과, 실제 6년 동안 TDF 치료를 받은 환자에서 간암 발생률은 기저시점에서 REACH-B 예측모델을 통해 표준화된 예측 위험에 비해 감소했으며, 그 차이는 통계적으로 유의했다. 이번 연구는 장기간의 TDF 치료가 간암 위험을 줄일 수 있다는 임상적 환경에서의 인식을 대규모의 임상과 과학적인 예측 모델을 통해 입증했다는 데 의의가 있다..

아시아 태평양 지역 간세포암 환자의 80%가 만성B형간염, 만성C형간염 환자이며 국내 간세포암 환자의 74.4%는 e항원 양성의 B형간염 바이러스 보유자이다.

▲ 김도영 교수(연세의대 세브란스병원 소화기내과)

이처럼 만성B형간염은 일반적으로 간세포암 발생 위험을 높이는 위험인자이나, 모든 만성B형간염 환자에서 간암으로 이환되는 것은 아니며 간세포암의 발생에는 특히 혈중 B형간염 바이러스 농도 (이하 HBV DNA Level)가 주요 예측 인자로 여겨지고 있다.

2006년 발표된 대만의 REVEAL-HBV 연구에 의하면, 혈중 HBV DNA 농도가 100만 copies/mL 이상인 환자들의 경우, 간세포암 발생 빈도는 HBV DNA 수치가 300copies/mL 미만인 환자에 비해 10배 이상 높은 것으로 나타났다.

따라서 아직 간암이 발생하지 않은 만성B형간염 환자의 경우 항바이러스 치료를 통해 HBV DNA를 최대한 낮게 유지함으로써 간암 발생의 위험을 낮출 수 있다는 것이 학계의 중론이다.

따라서, 간염에서 간경변을 거쳐 간암으로 발전하는 자연 경과를 차단하기 위해서는 만성B형간염 치료를 위한 항바이러스제 선택시 장기간 강력한 바이러스 증식 억제력을 발휘할 수 있는 지 여부가 가장 우선적으로 고려돼야 한다.

경구용 만성B형간염 치료제 TDF의 경우 102, 103 임상연구를 통해 강력한 바이러스 증식 억제력을 통해 장기간 치료시 간염에 의한 간 손상을 막아 조직학적 개선 효과가 있음을 입증한 바 있다. 그러나 장기간 HBV DNA 농도를 낮게 유지하는 것이 간암 발생에 어느 정도의 영향을 미치는지 여부에 대한 검증이 필요한 상황이었던 바, W.R.Kim 등의 연구에서는 TDF 치료가 실제 간암 발생 위험 감소에 미치는 영향을 확인했다.

연구 설계

W.R.Kim 등의 연구는 102, 103 등록임상연구 환자들을 대상으로 기저시점의 환자 데이터를 토대로 REACH-B 모델에 의해 간암 발생 위험을 예측하고, 이를 실제 6년간 TDF 치료를 받으며 관찰된 간암 발생 케이스를 비교 분석하는 연구를 실시했다.

우선, HBeAg음성 환자 375명과(102연구) HBeAg양성 환자 266명(103 연구)에서 연구 시작 후 첫 1년간은 TDF 300mg 투여군과 ADV 10mg 투여군에 2:1 무작위 배정했으며, 1년이 지난 시점에서는 전원 TDF로 교체 투여하는 방식으로 연구가 설계됐다.

이 연구에서는 TDF 치료가 간암 발생 위험률에 미치는 영향을 확인하기 위해, TDF 투여 후 첫 12개월을 포함한 연구 기간 중에 확인된 모든 간암 발생 케이스를 측정했다. 위험성 예측에는 'REACH-B' 예측 모델을 사용했다.

전술한 바와 같이, 대만의 REVEAL-HBV 연구를 통해 기저 시점의 혈중 HBV DNA 농도가 간암 발생의 중요한 위험인자라는 것이 알려졌고 이 코호트를 이용하여 3년, 5년, 10년 후 간암 발생을 예측할 수 있는 인자가 HBV DNA외에도 연령, 성별, alanine aminotransferase(ALT), HBeAg이라는 것이 밝혀졌다.

이 인자들을 모두 포함하는 수학적 모델을 개발하고 이것을 한국·대만·홍콩의 자료를 이용해 외부 검증(external validation)한 것이 REACH-B 예측 모델이다. 이 모델은 만성B형간염 환자들에게서 향후 10년 내에 간암이 발병할 위험을 0∼16점 척도로 예측하는 수학적 공식으로, 점수가 높을수록 간암 발생의 위험률이 높다.

포함된 각 변수에서 관찰자의 연령이 높을수록·남성일수록·ALT 수치가 높을수록·HBeAg일 때·혈중 HBV DNA 농도가 높을수록 간암 발생 위험도가 증가하게 된다.

연구 결과

REACH-B 예측 모델을 활용해 102,103연구 참가자들의 간암 발생 위험도를 계산한 결과 TDF 치료가 장기화될수록 기저시점의 환자 데이터를 바탕으로 예측한 간암 발생 위험에 비해 실제 간암 발생빈도가 낮게 나타나는 것으로 확인됐다.

연구 기저 시점의 환자 데이터를 바탕으로 REACH-B 예측 모델을 적용한 바에 따르면 연구 시작 후 7년 시점에서 102, 103 연구 참가자 가운데 25건 이상의 간암 발생예가 관찰될 것으로 예상됐다. 그러나 실제 연구 기간 동안 발견된 간암예는 연구 7년 차인 344주 시점에 14건으로서, 예측보다 40% 가량 적었다.

또한 간암예 가운데 4건은 환자들이 TDF와 ADV 투여군으로 무작위 배정돼 치료를 받은 연구 시작 후 1년 이내에 간암이 발생한 것으로, 이 4건 중 1건에서는 치료 기저시점에 간경변증이 있던 것으로 밝혀졌다.

아울러 REACH-B 모델에 의하면 B형 간염 바이러스에 노출된 기간이 장기화될수록 누적 간암 발생이 큰 폭으로 높아질 것으로 예측됐으나, 336주(약 7년)가 지난 시점에서 실제 연구 참가자에서 누적 간암 발생의 실제 증가율은 크게 높아지지는 않는 것으로 나타났다<표 1>.

▲ < 표 1 > 치료 기저 시점에 간경변이 없는 환자를 대상으로 한 예상 누적 간암 발생률과 실제 관찰된 간암 발생예의 비교.

또한, 이와 같은 결과는 연구 기저 시점에 간경변이 있는 환자들을 포함해 실제 간암 발생 케이스를 분석한 경우에도 크게 달라지지 않았다.

간경변 환자를 포함한 전체 누적 간암 발생 빈도는 TDF 치료 기간이 길어짐에 따라 예측된 간암 발생률보다 낮게 나타나는 것으로 확인됐다<표 2>.

▲ < 표 2 > 치료 기저 시점에 간경변이 있는 환자를 포함한 102,103 등록임상연구 전체 참가자를 대상으로 할 때 예상 누적 간암 발생률과 실제 관찰된 간암 발생예의 비교.

결 론

만성B형간염 환자들을 대상으로 장기간 TDF 치료를 통해 바이러스의 증식을 억제할 경우, 간암 발생 위험은 치료 시작 시점의 환자 특성을 토대로 예측한 간암 발생 위험에 비해 감소한다.

이 연구의 의의는 B형 간염 바이러스의 증식을 장기간 억제하면, 간암을 완전히 근절할 수는 없다 하더라도 그 위험을 낮출 수 있다는 것을 확인한 데 있다.

따라서 항바이러스제 치료를 통해 간암 발생의 중요한 위험 인자인 혈중 HBV DNA 농도를 낮춤으로써 만성 간염에서 간섬유화, 간경변을 거쳐 간암으로 발전하는 병의 자연 경과를 차단하면, 궁극적으로는 간암에 대한 예방 효과를 일정부분 달성할 수 있다는 점에서 B형 간염 관리의 성패는 간암 예방의 성패와 직결돼 있다고 할 수 있다.

 

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