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학술기획 아시아 당뇨병 치료 패러다임 혁신 논의
학술기획 아시아 당뇨병 치료 패러다임 혁신 논의
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  • 승인 2014.07.04 10:46
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2014 'Asia Diabetes Conclave on Changing Paradigms in Diabetes'
5월 24~25일 서울 쉐라톤 그랜드 워커힐 호텔에서 미국·중국·싱가포르 등 12개국 의료진과 과학자, 정부 관계자 180여 명과 함께 아시아 당뇨병의 현황을 이해하고, 당뇨병 치료 및 관리에 대한 새로운 패러다임을 논의하는 'Asia Diabetes Conclave on Changing Paradigms in Diabetes'가 열렸다.

행사에서 논의된 주요 내용들을 소개해 본다. <편집자 주>

아시아 당뇨병의 특성과 문제점 : 대책은?

▶5월 24일 : 첫째날에는 아시아인의 당뇨병 특성과 서구와의 차이점을 짚어보고, 새로운 계열의 당뇨병 치료제인 SGLT-2 억제제를 중심으로 효과적인 치료 방법을 고민했다.

▲ 좌장 / Chin-Hsiao Tseng(National Taiwan University College of Medicine)
전 세계적으로 당뇨병 환자가 4억 명에 달하고, 지속적으로 빠르게 증가하고 있어 2035년에는 약 5억 9천 200만 명에 이를 것으로 예상된다. 특히 전 세계 당뇨병 환자의 45%가 아시아·인도·중동 국가에 집중돼 있고, 유병률의 증가 속도 역시 빨라 그 원인을 살펴보고 확산을 둔화시킬 수 있는 방안이 필요하다.

아시아 국가의 당뇨병 역학

인도의 경우 1984년에는 제2형 당뇨병의 유병률이 5%에 불과했지만 2000년도에 12.1%로 급격히 늘어났고 향후 16~20% 정도까지 이를 것이라고 추정된다. 싱가포르의 경우 1975년에 제2형 당뇨병의 유병률은 2% 미만이었는데 이후 급속히 늘어나 92년도에는 약 8%, 최근에는 12%에 이르렀다.

중국은 1980년대만 하더라도 제2형 당뇨병 유병률이 0.67%로 매우 미미한 수준이었는데 1996년에는 유병률이 3.6%로 증가했다. 이러한 동향은 한국에도 그대로 적용된다. 1971년에는 유병률이 1.5%에 불과했는데 이후 빠르게 늘어나면서 2000년에는 8%, 2013년에는 12%에 달했다.

서구의 데이터를 보면 이런 추세로 유병률이 증가하기까지 보통 50년 이상이 걸리는데, 이렇게 단기간에 유병률이 급격하게 증가한다는 것은 매우 심각한 상황이라고 할 수 있다.

아시아 당뇨병의 표현형질(phenotypic characteristic)과 그 원인 및 심혈관계 질환 위험성

▲ 연자 / 윤건호 교수(서울성모병원 내분비내과)
우리나라 당뇨병 환자의 3/4은 과체중이거나 비만으로 당뇨병과 비만은 밀접한 연관성을 갖고 있다. 특히, 아시아인의 경우 비만지수(BMI)는 낮으나 복부비만 정도가 심하며, 이른 나이에 발병하고, 심혈관계 질환으로 인한 사망률이 높다는 점이 특징이다.

미국의 경우 주로 노년층의 증가율이 높은 반면, 한국의 경우 40~50대에서 제2형 당뇨병 유병률이 미국보다 거의 10배가 높다. 당뇨병의 조기 발병은 당뇨병 합병증의 발생 시기를 앞당겨 조기 사망 가능성을 높이고 이는 사회경제적인 부담으로 이어지게 된다.

그렇다면 왜 유독 아시아 지역에서 당뇨병 유병률이 높은지 그 원인을 살펴보자. 우선 환경적인 변화를 생각해볼 수 있다. 환경 변화 중 영양학적인 측면에서의 변화를 주목해 볼만하다. 총 칼로리 섭취량은 크게 달라지지 않았지만 복합 탄수화물 섭취량이 줄어들었고 이것을 대체한 것이 동물성 지방과 단당류였다.

즉, 탄수화물로 인한 에너지는 점차 줄어들고 지방으로 인한 에너지는 늘어나는 등 영양 섭취의 변화가 제2형 당뇨병을 유발하는 데 큰 작용을 하고 있다. 생활습관 역시 매우 정적으로 바뀌었다. 이러한 영양 섭취 변화, 생활습관 변화로 인해 비만이 늘어나고 있고, 이로 인해 제2형 당뇨병 유병률도 높아지는 것이다.

다음으로 유전적인 측면이다. 아시아인들의 경우 제2형 당뇨병에 대한 감수성이 있다고 볼 수 있다. BMI가 22.3으로 동일한 서구인과 아시아인의 체지방을 비교했더니 9.1%와 22.1%로 전체 몸에서 지방이 차지하는 비중에 큰 차이가 나타났다.

유전적 요인인지 환경적 요인인지 확신할 수는 없지만 차이가 있다는 점은 분명하다. 또한 유전적 감수성의 차이가 (인슐린을 분비하는)베타세포의 생성을 억제하는 원인이 된다고 보고 있다.

당뇨병 환자는 일반인에 비해 심혈관계 질환의 위험성이 3~4배 정도 높다. 그리고 심혈관 질환·심장마비·뇌졸중 등의 발병 건수도 당뇨병 환자들이 더 높은 것으로 나타났다. 중국의 조사결과에 따르면 전체 당뇨병 환자 집단의 30%가 3~4개의 심혈관계 질환 위험인자를 갖고 있고, 15% 이하만이 위험인자가 없었다.

또 뉴질랜드에 거주하는 서구인과 아시아인의 심혈관계 질환 위험인자를 비교해본 결과, 아시아인이 혈압·BMI 수치 등이 더 낮음에도 불구하고 당뇨병 환자 수나 심혈관계 질환 위험인자는 더 높은 것으로 보고됐다.

SGLT-2 억제제를 활용한 당뇨병 치료와 관리

SGLT-2 억제제, 다파글리플로진의 화학구조

▲ 좌장 / Arthur Tan(Gleneagles Medical Center)
다파글리플로진(Dapagliflozin)은 SGLT-2를 억제함으로써, 당뇨병 환자들의 혈당을 낮출 수 있다는 데 착안해 개발하기 시작한 제제다. 사과나무 껍질에서 추출할 수 있는 플로리진(phlorizin)은 SGLT-2를 경쟁적으로 억제했다.

그러나 플로리진은 O-글루코사이드(O-glucoside) 형태로 글루코시다아제(glycosidases)에 의해 위장관에서 매우 빠르게 포도당과 프로레틴으로 분해되므로, 생체 이용률이 낮아 약으로는 사용할 수 없었다.

이에 여러 합성을 거쳐 몇 가지 약물을 만든 결과, 임상을 통해 유효성과 안전성을 확인 받은 것이 다파글리플로진이다. 다파글리플로진은 C-글루코사이드(C-glucoside) 형태로 글루코시다아제에 의해 쉽게 분리되지 않는다(그림 1).

▲ 그림 1 새로운 기전의 당뇨병 제제인 다파글리플로진의 화학구조

다파글리플로진은 다른 SGLT보다 SGLT-2를 선택적으로 억제하며, 스크린 결과 표적을 벗어난 상호작용(off-target interaction)이 없었다. 또 저용량으로 충분한 혈당 강하 효과를 나타내며, 1일 1회 식전, 식후에 관계없이 하루 중 편리할 때 복용 할 수 있어서 환자의 복약 순응도와 편리성이 높은 제제다.

인슐린에 독립적인 SGLT-2 억제제의 새로운 기전

▲ 연자 / William Washburn(Columbia University)
현재 대부분의 당뇨병 치료제는 인슐린에 의존하고 있다. 인슐린 분비에 관여하는 SU·메글리티나이드(meglitinides)·DPP-4 억제제·GLP-1 유도체와 인슐린 작용에 관여하는 메트포르민(metformin)·티아졸리딘디온(TZDs)·인슐린 대체제 등이 모두 인슐린에 의존적인 제제들이다. 그러나 최근 인슐린에 독립적인 새로운 기전의 경구용 당뇨병 제제가 개발됐다.

정상인은 혈당을 평균 하루에 250g 섭취하고, 신장에서 180g을 분비·재흡수한 후, 뇌와 다른 장기에서 250g의 혈당을 사용해 섭취한 모든 혈당을 다 소모하게 된다

그런데 제2형 당뇨병 환자는 과도한 포도당 신생과정을 거쳐 평균 하루에 280g이상의 혈당을 섭취·생산하고, 신장에서 정상인보다 증가된 270g의 혈당을 분비해 그 중 일부를 재흡수한 후, 체내에서 250g의 혈당을 사용하므로, 결과적으로 체내의 혈당은 증가한 상태가 된다.

SGLT-2는 나트륨·포도당 공동 수용체로써, 신장의 신세뇨관에서 혈당 90% 재흡수를 담당하고, SGLT-1은 남아있는 혈당 10%의 재흡수를 담당한다. SGLT-2 억제제는 포도당의 재흡수를 억제해 체외로 배출시킴으로써 체내 혈당을 낮추는 역할을 한다.

SGLT-2 억제제로는 플로리진에서 구조변경한 다파글리플로진(dapagliflozin)·카나글리플로진(canagliflozin)이 있고, 현재는 한국에서 승인되지 않았지만 엠파글리플로진(empagliflozin)·이프라글리플로진(ipragliflozin)·LX-4211 등이 있다. 다파글리플로진·카나글리플로진은 SGLT-2를 선택적으로 억제하며 미국·영국 외 다른 나라에서도 승인을 받은 제제다.

SGLT-2 억제제의 당화혈색소 감소 및 유지 효과

▲ 연자 / Sunder Raj D. Mudaliar(University of California San Diego)
다파글리플로진의 유효성에 대한 연구를 보면, 단일요법 시와 메트포르민·SU·인슐린과 병용투여 시 모두 당화혈색소가 감소했다. SGLT-2 억제제인 다파글리플로진 5mg, 10mg과 카나글리플로진 100mg, 300mg 단일요법 시 당화혈색소가 위약에 비해 모두 감소했다.

메트포르민과 다파글리플로진, 카나글리플로진을 각각 병용 투여 시에도 위약에 비해 당화혈색소가 감소했다. 다파글리플로진 5mg, 10mg과 인슐린을 병용투여 시, 인슐린과 위약 병용투여 시보다 당화혈색소가 더 감소했고 체중도 감소했다.

감소된 당화혈색소 유지 효과를 보면, 카나글리플로진과 글리메피리드(glimepiride) 투여 후 52주까지 카나글리플로진의 당화혈색소 감소 효과가 글리메피리드에 비해 꾸준히 유지됐다. 다파글리플로진과 메트포르민 병용 투여 시에도, 위약과 메트포르민 병용 투여 시보다 102주까지 당화혈색소 감소 효과가 꾸준히 유지됐다.

SGLT-2 억제제의 저혈당 발생률 감소·혈압 강하·체중 감소 결과

낮 시간에 운동량이 많았거나 식사량이 줄은 경우 혹은 인슐린을 다량 투여한 경우 야간에 저혈당이 나타날 수 있다.

특히 취침 시 발생하는 저혈당은 뇌손상과 사망을 일으킬 수 있으므로 저혈당 방지는 당뇨병 제제의 안전성에 무엇보다 중요한 요소이다. 저혈당 발생률을 비교한 연구를 보면, 다파글리플로진과 메트포르민 병용 투여 시 3.5%, 글리피지드(glipizide)와 메트포르민 병용 투여 시 40.8%로 다파글리플로진 병용 투여 시 저혈당 발생률이 적다(그림 2).

▲ 그림 2 다파글리플로진·메트포르민 병용 투여와 글리피지드·메트포르민 병용 투여 시 저혈당 발생률 비교

글리메피리드와 카나글리플로진을 비교한 연구에서도 글리메피리드 34%, 카나글리플로진 100mg 6%로 카나글리플로진의 저혈당 발생률이 적었다. 혈압 강하 효과를 본 메타분석에서도 다파글리플로진, 카나글리플로진의 수축기 혈압과 이완기 혈압이 위약에 비해 모두에서 혈압이 강하됐다.

체중에 대한 연구를 보면, 다파글리플로진 단일 요법이나 메트포르민·SU·인슐린과 다파글리플로진의 병용용법 시 모든 군에서 체중 감소결과가 있었다. 104주까지 체중감소 유지 결과를 보면, 다파글리플로진과 메트포르민 병용투여 시 글리피지드와 메트포르민 병용투여 시보다 체중이 5.06kg 감소했고 104주 동안 꾸준히 유지됐다.

실제 체중 감소 시, 대부분 지방량이 감소하지만 제지방조직(lean body mass)도 감소하므로 이를 측정하는 것이 중요하다. 카나글리플로진 투여 시 지방량과 제지방조직의 변화를 보면, 글리메피리드에 비해 지방량이 3.9kg, 제지방조직이 2.0kg 감소했다.

다파글리플로진과 메트포르민 병용투여 시 102 주 후 전체 지방량이 2.8kg, 제지방조직이 1.3kg 감소했고 이는 위약과 메트포르민 병용투여 시 1.46kg, 0.09kg 감소보다 컸다. 피하지방과 내장지방도 다파글리플로진과 메트포르민 병용투여 시, 위약과 메트포르민 병용투여 시 보다 더 많이 감소했다. 카나글리플로진 투여 시에도 글리메피리드 투여 시에 비해 피하지방과 내장지방이 모두 감소했다.

▲ 5월 24일 1부에서 아시아인의 당뇨병 특성과 서구와의 차이점 및 SGLT-2 억제제를 중심으로 효과적인 치료방법을 토론하는 연자들.ⓒ의협신문 김선경


SGLT-2 억제제의 안전성과 내약성

위 연구 결과를 보면 SGLT-2 억제제가 기존의 당뇨병 제제들과 비교했을 때 저혈당 등 부작용 면에서의 안전성을 확인했다고 볼 수 있다. 단, SGLT-2 억제제의 기전에 따라 우려되는 부작용은 생식기 감염이다.

다파글리플로진 10mg과 위약의 요로감염률과 생식기 감염률을 비교한 연구를 보면 24주 후 위약에 비해 연관성 있게 증가하진 않았고, 대부분 경증에서 중등도의 증상들이며, 그 상태가 다파글리플로진 투여를 중지할 정도는 아니었다.

그 외의 감염에서 세균뇨(bacteruria), 대장균증(E.coli)은 거의 증가하지 않았으나, 칸디다(candida)는 다소 증가했다. 하지만 당뇨병 환자에게 감염은 일반적인 부작용이라, 이 제제와 연관성 있게 증가하진 않았다.

다파글리플로진 투여군에서 위약 투여군에 비해 방광암을 동반한 남성과 유방암을 동반한 여성 환자들이 증가했다. 그러나 환자 개개인의 특성이 다르며, 그 경우의 수가 작고, 동물 실험에서는 이와 같은 증상이 나타나지 않았으므로 연관성을 찾기 어려웠다. 앞으로 이에 대한 연구 결과를 기대한다.

결론적으로, SGLT-2 억제제는 신장에서 혈당 재흡수를 억제하는 제제로 당화혈색소 감소효과가 우수하며, 체중 감소·혈압 강하 결과가 있다.

또한 인슐린에 독립적인 기전으로 베타세포 기능을 저해하지 않으며 인슐린 기전의 제제와 병용 투여가 가능하고 저혈당 발생률이 적다. 현재 혈당강하·저혈당 발생률 감소·체중 감소 결과를 위해 단독요법, 병용요법이 모두 가능하다.

아시아인에게 효과적인 당뇨병 치료제 개발을 위한 관점

▶5월 25일 : 둘째 날에는 산ㆍ학 협력을 통해 아시아 당뇨병 환자들의 요구에 부합하는 약물을 개발하는 방안들을 워크숍 형태로 폭넓게 논의했다.

▲ 좌장 / A. Ramachandran(India Diabetes Research Foundation)
아시아가 전세계 당뇨병 증가에 있어 진앙지가 되고 있다. 그러나 제2형 당뇨병의 병리 생리학도 동양인과 백인 사이에서는 큰 차이가 있기 때문에 이러한 특징에 맞는 맞춤형 전술로 당뇨병을 공략해야 한다.

비 아시아인과 비교해 아시아인은 인슐린 감수성이 높고 인슐린 분비능력이 떨어진다는 특성을 갖고 있다. 저혈당증에 따른 인슐린 분비 실험결과 베타세포의 기능 이상이 한국의 당뇨병 환자에게는 상당히 심각하게 나타나고 있다. 

일본에서 연구자들이 5시간 동안 글루코스 경구부하시험(oral glucose tolerance test, OGTT)과 같은 방법을 이용해 인슐린 반응을 관찰해 보았을 때, 내당능장애(IGT)자 또는 제2형 당뇨병 환자의 경우 서양인에 비해 보상적 인슐린 분비가 부족하게 나타나기도 했다. 따라서, 인슐린 분비 촉진제의 효과가 아시아인의 경우 비 아시아인에 비해서 더 우수할 수도 있다.

인슐린 분비와 인슐린 민감성을 곱한 것이 이론적인 인슐린 작용이다. 이러한 이론적 인슐린 작용은 북유럽인들 보다 동아시아인들에게 더 많이 나타나는 것을 볼 수 있는데 이는 인슐린 감수성의 정도가 다르기 때문이다.

▲ 연자 / 조영민 교수(서울대병원 내분비내과)
예를 통해 살펴보면 Read to Study는 GLP-1 유도체의 효능과 안전성을 유럽인들에게 확인하기 위해 진행된 연구인데, 같은 프로토콜을 이용한 연구가 아시아에서도 진행됐다. GLP-1 유도체를 글리메피리드, 즉 SU 계열과 비교를 했는데 글리메피리드를 썼을 때 당화혈색소 감소 정도가 유럽인의 경우 0.98%, 아시아인들의 경우에는 1.39%로 나왔다. 즉, SU의 효능이 아시아인에게 더 우수한 것으로 나타났다. 저혈당증은 발생률이 비슷해 각기 17%, 19%로 나왔다.

더불어, 내분비 기능의 개선을 위한 치료가 비 아시아인 대비 아시아인에게 있어 더 효과적일 것인가라는 의문도 제기해볼 수 있다. DPP-4 억제제와 관련한 얘기다. DPP-4 억제제의 당화혈색소 조절 효과는 아시아인에게 더 우수한 것으로 나타났으며, 차이는 0.26%였다. 단일요법의 경우 차이가 더욱 두드러져 0.38%로 나타났다.

마지막으로 GLP-1 유도체의 경우에도 아시아인에게서 당화혈색소 조절 효과가 비 아시아인 대비 0.32% 가량 높았다. 이는 인크레틴 치료의 효과가 아시아인에게 더 우수하게 나타날 수 있고, 내분비 기능을 개선하는 효과가 베타세포 기능을 회복시키는 방법으로서 제2형 당뇨병 환자에게 사용될 수 있다는 것을 의미한다.

이러한 내용들은 앞으로 우리가 효과적인 맞춤형 당뇨병 퇴치 전략을 세우는데 유익할 것이다. 아시아 당뇨병 공략을 위해서는 아시아인에 맞는 맞춤형 전술이 필요하다. 

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