국내 연구진, 뇌 신경망 작동 원리 밝혀 압상스 간질 치료 실마리 찾아
국내 연구팀이 압상스 간질의 치료에 대한 중요한 실마리를 제공할 뇌 신경망의 작동 원리를 규명하는데 성공했다.
압상스 간질(Absence seizure)은 수초에서 수십초의 의식상실이 나타나는 비경련성 발작 질환이다. 압상스 간질 발병 시 특이적으로 돌발성 이상 뇌파의 일종인 3Hz의 극서파(棘徐波)가 관찰된다.
지금까지 가설에 의하면 이런 이상 뇌파는 시상 망상체의 뇌 신경세포 내외부로 칼슘 이온의 이동을 조절하는 T형 칼슘 이온통로에 의해 한 번에 여러 개의 전기신호를 생성하는 다발성 발화가 주된 원인이 되어 뇌세포의 전반적인 과흥분을 초래하기 때문인 것으로 받아들여져 왔다.
연구진은 다발성 발화와 압상스 간질의 관계를 확인하기 위해 유전자 적중 기술(Gene targeting)을 활용해 T형 칼슘 이온통로(cav3.3)를 제거한 생쥐를 제작 후 압상스 간질을 유도하는 실험을 진행했다.
그 결과, 정상 생쥐에 비해 T형 칼슘 이온통로를 제거해 다발성 발화가 차단된 생쥐에서 압상스 간질이 더 증가함을 확인했고, 오히려 단발성 발화가 증가돼 있음을 알아냈다.
이는 기존 가설과 달리 단발성 발화가 압상스 간질의 메커니즘에서 중요한 역할을 하며, 압상스 간질 치료 연구에 있어 주요한 실마리가 될 수 있음을 보여주는 첫 연구여서 의미가 크다.
이번 연구는 신희섭 IBS(기초과학연구원/서울대학교 의학 학사) 인지 및 사회성 연구단장을 주축으로 한국과학기술연구원(KIST) 및 한국연구재단의 세계수준연구센터(WCI)팀도 연구에 참여했다. 연구 제1저자는 IBS 인지 및 사회성 연구단 이승은 연구원(KIST)이며, 교신저자는 IBS 인지 및 사회성 연구단 신희섭 단장이 맡았다.
연구진은 바이러스 넉다운 기법을 통해서도 T형 칼슘 이온통로의 발현을 억제 후 압상스 간질을 유도하는 실험을 진행했고, 앞서 유전자 결손 생쥐실험과 같은 결과를 얻었다.
이 연구는 시상 망상체에서 T형 칼슘 이온통로의 역할을 재조명해야 할 필요성을 제기했다는 점에서 큰 의미가 있으며, 앞으로 압상스 간질에서 시상 망상체의 T형 칼슘 이온통로의 역할을 이해하고 간질 장애의 효과적인 치료 방법을 개발하는데 중요한 이론적 기반을 제공할 것으로 기대된다.
신희섭 단장은 "이번 연구는 압상스 간질에 대한 기존 가설에서 벗어나 뇌신경망의 회로를 이해할 수 있는 새로운 기반을 마련한 것으로 평가된다"고 말했다.
한편, 이번 연구성과는 세계적 권위의 학술지인 <미국국립과학원회보(PNAS, IF 9.809)5)> 7월 28일자 온라인판에 소개됐다.
<그림> 시상 망상체에서 유전적으로 완전히 다발성 발화가 제거된 생쥐에서의 압상스 간질 행동.
T 형 칼슘 채널의 Cav3.2/3.3의 두 가지 유형의 유전자가 동시에 제거된 생쥐에서는 다발성 발화가 전혀 나타나지 않았다(그림 A). 그러나 압상스 간질 행동은 오히려 더 증가됨을 보였다(그림 B, C, D). 또한 전기생리학적으로 다른 종류의 발화 패턴인 단발성 발화(tonic firing)가 증가 되어있음(그림 E, F)을 알 수 있으며 이는 다발성 발화 패턴보다 단발성 발화 패턴이 압상스 간질을 일으키는데 더욱 긴밀한 관련이 있을 것으로 추정해 볼 수 있다.
<용어 설명>
* 압상스 간질(Absence seizure)
순간적으로 의식을 잃는 현상을 가리키며, 수면과 관련된 시상, 대뇌피질, 시상 망상체로 이루어진 시상피질 뇌회로와 관련이 깊은 것으로 알려져 있다. 3Hz 주기의 극서파(spike-and-wave discharge)를 보이는 것이 특징이다. 압상스 간질은 대부분 소아기에 발병하여 성장하면서 사라지기도 하지만, 계속적인 질환으로 남게 되면 학습장애, 사회적 적응 결핍 등의 원인이 되기도 한다.
* T형 칼슘 이온통로(T형 칼슘 채널)
세포막에 존재하며 세포 내외부의 칼슘 이온의 이동을 조절하는 역할을 한다. T형 칼슘 이온통로를 통한 칼슘 이온은 신경계 신호전달, 신경전달물질 분비, 세포의 성장과 분화, 신경의 흥분성 증가 등 많은 세포의 생리적 신호 변환에 중요한 역할을 한다. Cav3.1, Cav3.2, Cav3.3의 3가지 유형이 존재하며 세포막의 전압에 의해 열리고 닫히는 전압의존성 채널이다.
* 유전자 적중기술(Gene Targeting)
세포의 특정한 유전자 DNA 부위를 없애거나(knock-out) 반대로 외부 유전자를 특정 유전자 DNA 부위에 삽입하는(knock-in) 기술이다. 이 기술을 이용해 질환에 관련된 특정 유전자를 제거하거나 삽입한 쥐를 만들어 낼 수 있으며, 이렇게 유전자가 변형된 생쥐와 정상 생쥐의 차이를 관찰하여 이 유전자가 어떤 질환과 연관이 되어 있는지 살펴볼 수 있는 기술이다.
* 단발성 발화(tonic firing)와 다발성 발화(burst firing)
뇌 신경세포는 주로 전기적 신호로 세포 간 정보전달을 하는데 전기신호가 규칙적으로 한 번씩 생성되는 '단발성 발화'와 한 번에 여러 번 전기신호가 다발식으로 생성되는 '다발성 발화'의 방식으로 나뉜다.
* 바이러스 넉다운 기법
바이러스는 숙주세포에 자신의 유전물질을 들여보내서 숙주세포의 유전자상에 끼어넣거나 세포질 내에서 복제를 하는 특징을 갖고 있다. 이런 성질을 이용해 외부 유전자를 바이러스 유전자 상에 끼워 넣어 생체 조직에 감염시킴으로 특정 유전자의 발현을 억제(Knockdown)해 전달 유전자의 생체 내에서의 기능을 알아보는 기법이다.
