아로마테이즈 억제제 보다 타목시펜군에서 지방간 발생 위험도 높아
호르몬억제요법 적용 시 환자별 대사위험요인과 약제 특성 고려해야
대표적 호르몬 억제제인 타목시펜(tamoxifen)과 아로마테이즈 억제제(aromatase inhibitors) 투약 시 시간이 지남에 따라 일부에서 지방간이 발생했으며, 타목시펜 사용군에서 발생률과 중증도가 유의하게 높게 나타난 것.
여성암 통계순위에서 유방암은 늘 선두권을 유지하며 높은 발생률을 보인다. 최근에는 유방암 발생 부위를 절제하는 수술치료 후 5∼10년의 장기간 동안 보조 호르몬 억제요법을 시행함이 표준 치료법으로 정착되고 있다.
호르몬 억제제는 유방암 발생과 연관된 에스트로겐 호르몬 수용체를 차단해 재발을 방지한다. 이미 여러 학술자료를 통해 효과를 입증 받았다.
그러나 이유미 연세의대 교수(세브란스병원 내분비내과)는 호르몬 억제제를 장기간 사용하면 지방간 발생 가능성이 높다는 것을 연구를 통해 입증했다.
이유미 교수팀(내분비내과 홍남기 강사·유방외과 박세호 교수·종양내과 손주혁 교수)은 2006년 1월부터 2015년 5월까지 병원을 찾아 유방암 수술을 받은 후 호르몬 억제제 복용을 시작한 5250명을 대상으로 연구를 시행했다.
폐경 후 조기유방암 환자로, 간질환의 과거력이 없고, 호르몬억제제를 교차투약하지 않고 하나의 호르몬억제제 만을 지속해서 투약한 군은 이 중 1203명 이었다.
연구팀은 조사 과정에서의 오차를 줄이기 위해 연구대상자들의 특성을 살펴 1:1 성향점수 매칭기법을 적용했다. 이를 통해 328명(타목시펜 사용군 164명, 아로마테이즈 억제제 사용군 164명)을 최종 연구대상 집단으로 확정했다.
아로마테이즈 억제제 사용군 164명은 아나스트로졸(anastrozole) 복용 대상군이 76명(46.3%), 레트로졸(letrozole) 복용군이 88명(53.7)으로 구성됐다. 328명의 평균 연령은 53.5세이며, 체질량지수(BMI : Body Mass Index)는 22.9 kg/㎡ 였다.
연구팀은 연구대상자들이 호르몬 억제제 복용을 처음 시작한 날을 기준점으로 삼아 정기적 검사를 통해 획득한 종양관련 정보, 약제정보, 복부초음파검사와 혈액검사 결과를 면밀히 검토했다.
특히, 지방간 발생 여부의 판정은 1∼2년 간격으로 표준화된 방식으로 시행한 복부초음파 결과와 추적관찰 기간 동안 기록된 간효소 수치 변화를 종합 분석하여 실시했다. 연구대상자는 모두 호르몬 억제제 복용을 시작한 시점에 지방간이 없음을 확인한 환자군이었다.
연구대상자들의 관찰기간을 총합한 987.4인년(person-years)동안 모두 103건의 새로운 지방간 발생건수가 보고됐다.
타목시펜 사용군 164명 중 62명, 아로마테이즈 억제제 사용군 164명 중 41명 이었다. 아로마테이즈 억제제 사용군 가운데 아나스트로졸 복용군은 76명 중 22명, 레트로졸 복용군은 88명 중 19명에서 지방간이 발생했으며, 두 약제 사이의 차이는 큰 의미를 갖지 않았다.(P값 0.278)
이를 각 그룹별로 1000인년 당 발생률로 환산해보면 타목시펜 사용군은 128.7, 아로마테이즈 억제제 사용군은 81.1 의 수치를 보여 타목시펜 사용군에서 지방간이 발생할 가능성이 유의하게 높음이 확인됐다.(P 값은 0.021)
또 간효소 수치 상승을 동반한 지방간은 대부분 타목시펜 군에서만 발생했다. 그러나 타목시펜 군과 아로마테이즈 군 모두 추적관찰기간동안 유의한 체질량지수의 변화는 없었다.
연구팀은 지방간 발생에 영향을 주는 독립위험 요인을 파악하기 위해 'Cox 모델'에 기초한 다변량 분석을 시도했다.(표 참조)
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구 분 |
HR (95% CI) |
P-value |
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타목시펜 사용시 (아로마테이즈 억제제와 비교) |
1.61 (1.04-2.48) |
0.030 |
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체질량지수(BMI 1 kg/m2 증가시) |
1.18 (1.10-1.25) |
⟨0.001 |
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간효소 수치 (ALT/AST ratio 1 증가시) |
2.22 (1.10-4.49) |
0.026 |
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HDL콜레스테롤(1mg/dL 증가 시) |
0.97 (0.95-0.99) |
0.013 |
|
중성지방(1mg/dL 증가 시) |
1.15 (1.01-1.31) |
0.036 |
대사적 위험요인을 통계학적으로 보정한 결과, 타목시펜 사용은 아로마 억제제 사용에 비해 지방간 발생 위험도가 61% 높았다.(P값은 0.030)
연구팀은 타목시펜 사용 외에 호르몬 억제제 복용 시작점의 비만도, 높은 혈중 중성지방수치, 낮은 혈중 골밀도콜레스테롤 수치, 높은 중성지방수치가 새로운 지방간 생성의 독립위험 요인임을 밝혀냈다.
또 호르몬 억제제 복용이 여성호르몬 기능을 억제하거나 농도를 낮춰 건강한 대사활동에 필요한 호르몬들의 불균형을 가져왔기에 지방간이 발생하는 것으로 경로를 추측했다.
한편, 이번 연구는 기존 연구에 대한 임상적 근거를 마련했다는데 큰 의의가 있다고 연구팀은 밝혔다.
연구를 주도한 이유미 교수는 "그동안 유방암 환자에게 장기간의 보조 호르몬억제요법을 시행 했을 때 발생 가능한 대사적 합병증 관리 연구는 거의 이뤄지지 않았다"고 말했다.
또 "폐경 이후 유방암을 겪게 된 환자들에게 타목시펜을 사용함이 아로마테이즈 억제제 사용에 비해 상대적으로 높은 간효소 수치 상승을 동반한 지방간 발생 위험도를 높이는 독립인자라는 것과, 대부분 약제 사용 2년 이내에 지방간이 발생하다는 점을 밝힌 것에 의미가 있다"고 덧붙였다.
이 교수는 "보조호르몬 요법을 선택할 경우, 환자의 비만도, 중성지방과 고밀도콜레스테롤 등 여러 대사적 위험인자와 함께 타목시펜과 아로마테이즈 억제제가 보유한 지방간 발생 위험도를 고려해 신중하게 접근하는 것이 좋겠다"고 강조했다.
연구논문은 '폐경 후 유방암 환자에서 타목시펜 혹은 아로마테이즈 억제제 사용시 지방간 발생 위험도 및 혈중 지질농도 변화 비교'라는 제목으로 <유럽 암 저널(European Journal of Cancer, IF=6.128)> 최근호에 게재됐다.
