학술기획 DPP-4 억제제 당뇨병 치료제 한 획을 긋다
학술기획 DPP-4 억제제 당뇨병 치료제 한 획을 긋다
  • 이정환 기자 leejh91@doctorsnews.co.kr
  • 승인 2013.06.24 11:07
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당뇨병치료제, DPP-4 억제제 전성시대(1)

당뇨병은 적극적인 약물 치료를 통해 기준치 이하로 혈당을 유지해야 하는데, 최근 췌장을 자극하지 않고 인체의 메커니즘에 따라 자연적으로 혈당이 조절되도록 돕는 약제가 개발돼 주목을 받고 있다.

일부 약물은 혈당을 조절하는 과정에서 과도하게 혈당이 낮아지는 저혈당 현상이 나타나기도 하지만 새로 개발된 'DPP-4 억제제'계열의 당뇨병 치료제는 이같은 부작용 염려를 덜어 줬다.

<의협신문>은 전성기를 맞고 있는 DPP-4 억제제들에 대해 알아보고, 이 약물들이 어떠한 장점을 갖고 있는지 살펴본다.

또 전문가 인터뷰를 통해 DPP-4 억제제가 당뇨병 환자에서 비만과 어떤 연관성이 있는지, 그리고 심포지엄 지상중계를 통해 DPP-4 억제제와 메트포르민 복합제가 왜 혈당조절에 있어서 최적의 치료옵션으로 부각되는지 4회에 걸쳐 알아보고자 한다.<편집자주>

대한당뇨병학회에 따르면 우리나라 성인 10명 가운데 1명은 당뇨병 환자이며, 국내 당뇨병 환자 수는 앞으로 40년 간 약 2배 이상 증가해 2050년에는 약 600만명에 이를 것으로 추정되고 있다.

당뇨병은 '평생 친구'라 불릴 정도로 유병 기간이 긴 대표적인 만성질환으로 지속적인 관리가 중요하다. 높은 혈당이 방치되거나 장기간 조절되지 않으면 우리 몸의 모든 부분, 특히 신경과 혈관이 중요한 역할을 하는 곳에서 심각한 합병증이 나타날 수 있다.

이 때문에 당뇨병 치료에 대한 연구가 꾸준히 진행돼 왔으며, 당뇨병 치료제도 끊임없는 변화를 거듭해 왔다. 1950년대 가장 처음 등장한 설포닐우레아부터 DPP-4 억제제까지 다양한 경구용 당뇨병 치료제가 개발됐는데, 최근에는 DPP-4 억제제가 안전하고 효과적인 장점 때문에 많은 환자들에게 처방이 되면서 전성기를 맞고 있다.

치아졸리딘디온 계열인 '아반디아'·'액토스' 같은 기존 당뇨병 치료제로는 췌장 섬세포의 기능 상실을 피할 수 없었는데, '가브스'·'자누비아'·'트라젠타'·'온글라이자'·'제미글로'와 같은 DPP-4 억제제는 체내 인크레틴 기능을 억제해 자연적인 혈당 조절을 방해하는 DPP-4 효소만을 선택적으로 억제하고, 췌장 섬세포 기능을 보호해 당뇨병 치료제 시장의 한 획을 긋고 있다.

▶경구용 혈당강하제부터 DPP-4 억제제까지 진화

일반적으로 당뇨병은 식사요법과 운동요법을 열심히 하면 약 100㎎/㎗ 정도로 혈당을 떨어뜨릴 수 있다. 그럼에도 혈당이 조절이 되지 않을 때는 경구용 혈당강하제와 같은 약물요법이나 인슐린 주사 요법을 시도하게 된다.

경구용 혈당강하제에는 설폰요소제(설포닐우레아), 벤조산 유도체, 비구아니드제, 알파글루코시다제 억제제, 치아졸리딘디온제 등이 있다. 이 약들은 각각의 특성이 다르고, 혈당강하 정도, 작용시간, 발현시간, 지속시간, 약물의 대사, 부작용 등이 달라 환자에게 맞는 약물을 처방 해야 한다.

기존의 제2형 당뇨병 치료제 대부분은 인슐린 저항성에 작용하거나 인슐린 분비를 자극하는데 초점이 맞춰져 있었다. 다시 말해 DPP-4 억제제가 나오기 전까지 제2형 당뇨병 환자의 고혈당의 원인으로 작용하는 췌장 섬세포에 맞춰진 당뇨병 치료제는 없었기 때문에 DPP-4 억제제는 획기적인 약으로 평가 받고 있다.

▶심각한 부작용 극복 못한 치료제 '퇴출' 불명예

가장 먼저 등장한 치료제는 췌장을 직접 자극해 인슐린 분비를 촉진시켜주는 설포닐우레아이다. 다른 치료제에 비해 가격이 저렴해 1950년대부터 60여 년간 당뇨병 치료제로 꾸준히 사용되고 있으며, 인슐린 분비를 유지하거나 증가시키는 능력 때문에 병합요법의 근간으로 자주 사용된다.

하지만, 췌장을 직접 자극하기 때문에 인슐린 분비 능력이 많이 상실된 제2형 당뇨병 환자는 효능을 보기 어렵다는 단점이 있었으며, 저혈당과 체중증가 부작용도 있었다.

또 메글리티나이드는 식후 고혈당의 치료를 위해 사용되지만 설포닐우레아와 약리작용이 비슷해 저혈당이나 체중증가 등의 부작용이 있다.

다음으로 치아졸리딘디온(TDZ)은 비구아니드(메트포르민)와 같은 인슐린 감작제인데, 인슐린 저항성을 개선시키는 효과를 갖고 있으며, 근육·간 및 지방조직에서 인슐린 작용을 증가시킨다.

그러나 부작용으로 간독성을 가져올 수 있으므로 간기능 검사를 규칙적으로 받아야 하며, 비만을 유발한다는 단점이 있다. 트로글리타존(레줄린)·피오글리타존(액토스)·로시글리타존(아반디아) 등 3 가지가 있었으나, 최초로 개발된 트로글리타존은 간독성으로 시판이 중지됐으며, 로시글리타존은 심혈관계 위험성이 부각돼 퇴출됐다.

▲ 당뇨병 치로제 종류 및 장단점

▶비구아니드, 저혈당·체중증가 개선 위한 치료제

저혈당이나 체중증가 부작용 때문에 이를 개선하기 위한 노력을 한 결과 비구아니드제가 개발됐다.

비구아니드는 근육과 지방조직과 같은 말초 조직에서 인슐린에 대한 감수성을 증가시키는 인슐린 감작제로 췌장을 직접 자극하지 않기 때문에 단독으로 복용하게 되면 저혈당 위험이 없으며 체중감소 효과를 보인다.

또 인슐린 저항성의 완화, 체중 감소 및 혈청지질의 교정효과가 있으므로 심한 인슐린 저항성과 이상지질혈증을 보이는 비만한 제2형 당뇨병 환자의 초기 단독요법으로 적당하다.

이밖에 알파글루코시다제는 고혈당이 심하지 않은 환자들에게 적당한 혈당강하제로, 특히 탄수화물 섭취가 많은 환자에게서 효과가 지속된다는 보고가 있다. 그러나 고탄수화물을 섭취하는 경우 탄수화물 흡수불량으로 위장에 가스가 차거나, 복부팽만감과 같은 부작용이 발생될 수도 있어 큰 사랑을 받지 못하고 있다.

▶혈당조절 우월·부작용 줄인 새로운 기전의 치료제 등장

이처럼 다양한 치료제들이 개발됐지만 부작용 위험 때문에 큰 환영을 받지 못했는데, 인크레틴 제제가 개발되면서 이 문제를 해소할 수 있게 됐다. 인크레틴 제제는 2007년 국내에 처음으로 들어왔으며, 혈당 조절 효과는 우월하고 체중증가·저혈당 위험성을 낮춘 새로운 작용기전을 보여줬다.

인크레틴 제제는 당뇨병 환자들이 췌장에서 인슐린 분비를 촉진하는 호르몬인 인크레틴이 적게 분비된다는 점을 착안해 개발됐으며, '글루카곤 유사 펩타이드(GLP)-1 작용제'와 'DPP-4 억제제'(디펩티딜펩티다제-4 억제제) 두 종류가 있다.

GLP-1 작용제는 GLP-1 수용체와 결합해 이를 활성화 시킨다. 반면, DPP-4 억제제는 DPP-4 효소와 결합함으로써 두 개의 인크레틴 호르몬인 GLP-1과 당 의존성 인슐리노트로픽 펩타이드(GLP)의 분해를 저해한다.

조영민 서울의대 교수(서울대병원 내분비내과)는 "DPP-4억제제는 혈당강하 효과뿐 아니라 안전성 측면에서 많은 이점을 제공하는데, 특히 다른 경구용 당뇨병 치료제들에 비해 저혈당과 체중증가 위험이 낮다"고 말했다. 또 "DPP-4 억제제들은 심혈관 질환에 대한 안전성 연구도 진행하고 있는 것으로 알고 있는데, 이 결과가 좋게 나온다면 DPP-4 억제제는 더 많은 사랑을 받을 것"이라고 덧붙였다.

▶맞춤형 당뇨병 치료제…차세대 DPP-4 억제제

지난 6년 간 국내에는 자누비아·가브스·온글라이자·트라젠타·제미글로 등 5가지 종류의 DPP-4 억제제가 출시됐으며, 최근 네시나가 식품의약품안전처 허가를 받으면서 시장이 과열되고 있다.

이 치료제들은 혈당조절 효과가 뛰어나면서 저혈당과 체중증가 등 기존 치료제의 부작용과 한계점을 개선해 효과와 안전성을 동시에 입증했는데, 최근에는 메트포르민과의 복합제까지 나오면서 앞으로 얼마나 더 진화된 모습을 보여줄 지 기대된다.

이미 국내시장에는 복합제로는 자누메트(시타글립틴+메트포르민)·가브스메트(빌다글립틴+메트포르민)·콤비글라이즈(시타글립틴+메트포르민)가 있으며, 가장 최근에는 트라젠타듀오(리나글립틴+메트포르민)가 출시돼 치열한 경쟁을 펼치고 있다.

특히 자누메트와 가브스메트가 1·2위를 차지하고 있던 복합제 시장에 후발주자인 트라젠타듀오가 출시된지 2개월만에 새로운 강자로 부상, 주목을 받고 있다.


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