PPI 신호 정량 검출 기술…급성 골수성 백혈병, 맞춤형 치료전략 제시
서울대병원·서울대 공동 연구팀 [Nature Biomedical Engineering] 발표

급성 골수성 백혈병(AML) 환자의 맞춤형 치료 가능성을 제시한 연구결과가 나왔다.

서울대병원 혈액종양내과(고영일·변자민 교수)·서울대 생명과학부(윤태영 교수, 전창주 연구원)·프로티나 공동 연구팀은 ABT-199(Venetoclax) 표적 항암제의 치료 효과를 예측할 수 있는 고성능 동반진단 바이오마커를 개발, [nature biomedical engineering](IF: 29.2) 최신호에 발표했다고 6일 밝혔다.

AML은 혈액 또는 골수 내 비정상 백혈구가 급격히 증식, 정상 혈액 세포의 생성을 방해하는 혈액암. 신속하고 효과적인 치료법 선택이 매우 중요하다. 

BH3 모사체(BH3 mimetics)는 혈액암 환자를 대상으로 개발한 표적항암제로 특히 BCL2 단백질을 표적하는 ABT-199가 AML을 비롯한 혈액암 치료에 높은 성과를 보이고 있다. 하지만  모든 환자에 동일한 치료 효과를 보이지 못하고, 일시적 관해 후 저항성이 발생하는 사례가 보고돼 치료 효과를 사전에 예측할 수 있는 방법 개발의 필요성이 요구됐다. 

공동연구팀은 ABT-199의 작동기전을 규명, 효과를 예측하기 위해 단분자 풀다운 및 공면역침강 기법과 단분자 형광 이미징 기술을 통해 약 3만개의 세포를 분석, 22종의 서로 다른 단백질-단백질 상호작용(PPI) 신호를 정량적으로 검출하는 기술을 개발했다. 이를 통해 다양한 단백질이 서로 어떻게 상호작용하는지를 측정했다.

연구 결과, ABT-199가 BCL2 단백질에 선택적으로 결합해 BCL2-BAX 복합체를 분해시키고, 이 과정에서 활성화된 BAX 단백질이 암세포의 사멸을 유도한다는 사실을 확인했다. 이를 통해 ABT-199가 암세포를 죽이는 핵심 과정을 밝혀냈다.

아울러 공여받은 AML 환자 32명 검체를 통해 다차원 단백질-단백질 상호작용(PPI) 프로파일 데이터를 획득하고, 생체 외 수준에서의 약물 반응성과의 상관관계를 분석했다. 분석 결과, ABT-199의 민감성은 BCL2-BAX 복합체가. 저항성은 BCLxL-BAK 복합체과 연관돼 있음을 확인, 표적항암제의 작동 기전을 반영하고 있음을 밝혔다.

이러한 데이터를 바탕으로 개별 AML 환자의 ABT-199 약물 반응성을 예측할 수 있는 '고성능 동반진단 바이오마커'를 개발했다. 고성능 동반진단 바이오마커는 환자의 세포에서 특정 PPI 신호가 어떻게 변화하는지를 살펴 ABT-199 효과를 높은 정확도로 예측할 수 있다.

공동연구팀은 바이오마커의 예측 정확도를 생체 외 수준에서 테스트한 결과, 최대 94%의 예측 정확도를 보여 임상 적용에 충분한 수준임을 확인했다. 실제 서울대병원에서 추적한 10명의 AML 환자 중 9명의 항암제 반응성을 예측했다. 최종 민감도는 100%, 특이도 는 83.3%로 확인됐다. 

공동교신저자인 윤태영 교수(생명과학부)는 "단분자 공면역침강(SMPC) 기법은 다양한 시료에서 PPI를 측정할 수 있는 도구"라면서 "이 기술을 통해 복잡한 단백질 상호작용 네트워크를 이해함으로써 분자진단의 새로운 길을 열어줄 것으로 기대된다"고 말했다.

공동교신저자인 고영일 교수(서울대병원 혈액종양내과) "이번 연구는 기존에 반응 예측 바이오마커가 부족했던 급성 골수성 백혈병에서 ABT-199 요법의 중요성을 부각시키는 의미있는 연구"라면서 "PPI 프로파일링 기반 연구는 향후 급성 골수성 백혈병의 정밀의료 발전에 큰 도움이 될 것"이라고 강조했다.

공동연구팀은 연구를 통해 개발한 바이오마커가 AML 환자의 치료 결정에 중요한 가이드라인을 제공하고, 환자 맞춤형 치료 전략을 제시해 보다 효과적인 치료를 제공할 수 있을 것으로 기대했다.

이번 연구는 한국연구재단(NRF) 의 리더연구자지원사업 및 바이오의료기술개발사업과 한국보건산업진흥원(KHIDI) 보건의료R&D사업의 지원을 받아 수행했다.
 

송성철 기자 다른기사 보기