마이클 헌터 쿠밍스 영국 포츠머스의대 교수
최근에는 대규모 심혈관 안전성 관련 임상시험(EMPA-REG) 데이터를 통해 심혈관계 사망위험을 38%나 줄인 결과를 내놨다. 출시와 함께 급여기준상 병용처방이 안되는 DPP-4 억제제의 일부 처방군을 가져올 것이 확실해 보인다.
마이클 쿠밍스 영국 포츠머스의대 교수(내분비내과)는 유럽과 영국 처방경향에 비춰 'eGFR'이 정상적이면서 BMI 수치가 높은 환자군이 자디앙의 우선 처방타깃이 될 것으로 내다봤다.
2015 국제당뇨병학술대회(ICDM)에 참석하기 위해 16일 방한한 쿠밍스 교수를 만나 자디앙과 SGLT-2 억제제 그리고 자디앙의 대규모 심혈관계 안전성 관련 임상시험 'EMPA-REG'의 의미를 알아봤다.
<일문일답>
자디앙의 기전에 근거해 기존 혈당강하제와 차별화되는 임상적 유용성을 설명하자면?
자디앙은 단독요법은 물론 메트포르민과 설포닐우레아 병용투여 시 위약보다 당화혈색소를 0.7~0.8% 더 떨어트리는 것으로 나타났다. 특히 베이스라인 당화혈색소가 8.5% 이상인 경우 위약보다 최대 1.45%나 더 당화혈색소를 낮췄다. 혈당이 잘 조절되지 않는 환자에서 더 좋은 혈당강하 효과를 보인 셈이다.
낮은 저혈당 부작용도 장점이다. 자디앙과 설포닐우레아 계열 약물인 글리메피리드와 직접비교한 결과, 글리메피리드군의 저혈당 발생위험이 자디앙보다 무려 12배나 높은 것으로 나타났다.
자디앙이 혈당은 물론 혈압도 떨어트렸다.
자디앙의 혈압강하 효과는 SGLT-2 억제제 기전으로 설명할 수 있다. 소변을 통해 포도당이 배출되면 삼투압으로 혈관 내에서 저류량(액체 흐름)이 변화하면서 혈관 내 압력이 떨어진다. 자디앙의 혈압강하 효과는 임상에서 반복되어 나타났다.
후속연구에서 수축기 혈압이 반복적이고, 지속해서 줄어든 것으로 확인됐다. 실제 진료현장에서도 혈압강하 효과가 나타나는지 주목한 결과, 실제 임상결과와 동등한 수준의 혈압강하 효과를 확인했다. 다른 경구용 혈당강하제에서는 없었던 효과로 자디앙을 포함한 SGLT-2 억제제의 장점이 될 수 있을 것이다.
유럽이나 영국에서의 처방패턴은 어떤가?
비만은 당뇨병 악화인자다. 전세계적으로 제2형 당뇨병 환자의 약 80%가 과체중이나 비만한 것으로 집계됐다. 영국은 당뇨병 환자의 체중감소가 이슈다. SGLT-2 억제제 처방을 고려하는 경우가 점점 늘고 있다.
영국 임상의는 DPP-4 억제제와 SGLT-2 억제제를 처방할 때 환자의 신기능, 즉 '사구체여과율(eGFR)'과 환자의 'BMI'를 고려한다. 사구체여과율에 관계없이 BMI가 28kg/㎡ 이하인 경우, DPP-4 억제제를 선호하고 있다.
반면 사구체 여과율이 60mL/min 이상인데 BMI 28이상이면 SGLT-2 억제제를 처방한다. 2차 요법으로 DPP-4 억제제와 SGLT-2 억제제를 사용하고 있다. 설포닐우레아 처방은 줄고 있다. DPP-4 억제제와 SGLT-2 억제제까지 병용하는 경우도 많다. 제2형 당뇨병 경과를 고려할 때, 3제 병용(Met + DPP-4 억제제+ SGLT-2 억제제)도 자연스럽다.
국내 의료진은 SGLT-2 억제제의 감염 부작용과 신기능 환자에 대한 투여에 대해 우려가 있다.
여러 연구에 따르면 자디앙은 위약보다 요로감염 위험성을 높이지 않는 것으로 일관되게 나타났다. 칸디다증 감염은 여성과 남성 모두 나타났지만 특히 여성 환자가 더 많은 것으로 집계됐다. 임상현장에서는 주로 경증인 경우가 많고 한 번 치료하면 재발하지 않는 것으로 보고됐다.
신기능과 관련해서는 사구체여과율이 60~90mL/min인 환자를 대상으로 한 자디앙 임상연구 결과를 보면 혈당을 0.6% 정도 떨어트리는 것으로 나타났다. 신장애가 있는 환자도 혈당강하 효과가 일관되게 나타났다는 것을 확인할 수 있다.
신기능과 다양한 병용요법 등을 고려했을 때 자디앙을 계열 내 다른 약제와 비교한다면?
SGLT-2 억제제 자디앙과 다파글리플로진은 혈당강하와 체중감소 측면에서 대등한 수준인 것으로 나타났다. 하지만 실제 처방에서는 신기능, 즉 사구체여과율(eGFR)을 고려해야 한다. 영국 시판승인 내용에 따르면, 다파글리플로진은 사구체여과율이 60mL/min에서 떨어진 신장애 환자에게 사용할 수 없지만 자디앙은 45~60 ml/min 환자에게 용량을 조절해 사용할 수 있다.
더 넓은 범위의 신장애 환자에게 투여될 수 있다(*국내 허가사항 동일). 제2형 당뇨병 환자의 약 3분의 1이 신기능 저하 환자라고 했을 때 실제 사구체여과율이 45mL/min 이하인 환자는 매우 적다. 사구체여과율이 30mL/min 정도라면 DPP-4 억제제와 같은 경구용 혈당 강하제도 처방하기 힘들다. 신기능 손상이 심한 환자는 인슐린 치료 밖에 없다.
엠파렉(EMPA-REG) 발표로 자디앙이 당뇨병 치료제 중 유일하게 심혈관계 위험과 심혈관계 관련 사망 감소를 입증한 치료제가 됐다. 자디앙을 심혈관계 질환 발생위험이 큰 제2형 당뇨병 환자에게 표준 치료제와 병용시킨 결과 '심혈관계 관련 사망'과 '비치명적 심근경색 또는 비치명적 뇌졸중' 발생위험을 14%나 줄였다.
구체적으로 심혈관계 관련 사망은 38% 줄었으며 비치명적 심근경색 또는 비치명적 뇌졸중 위험은 유의한 차이가 없었다. 자디앙으로 치료한 군은 모든 원인으로 인한 사망 위험이 32%, 심부전에 따른 입원 위험이 35% 감소했다.
심혈관계 관련 사망이 38%, 모든 원인으로 인한 사망 위험은 32% 감소했다는 데이터의 의미는?
이번 임상에 포함된 제2형 당뇨병 환자 모집군을 보면 다양한 심혈관계 질환(관상동맥 질환, 말초혈관 질환 등)을 앓고 있는 고위험군 환자라는 것을 알 수 있다. 이런 환자가 안정적인 데이터를 보였다는 것은 자디앙으로 심혈관 고위험군 환자의 당뇨 관리를 할 수 있다는 것을 의미한다고 생각한다. 무엇보다 심부전에 따른 입원 위험도 35%나 감소시킨 점이 흥미롭다. 심부전 환자가 자디앙을 처방받은 3개월 이내 효과를 보였다.
보통 심근경색이나 뇌졸중이 개선되면서 궁극적으로 사망률이 감소하는데 EMPA-REG에 따르면 자디앙 투여군은 사망률만 감소했다.
심혈관계 사망률 감소는 직접적인 심혈관계 관련 사망 데이터를 통해 결론낸다. 비치명적 뇌졸중과 비치명적 심근경색의 위험은 통계적으로 유의한 차이가 없었지만 중증의 뇌졸중과 중증의 심근경색 개선은 확인됐다. 중증의 뇌졸중과 심근경색으로 인한 사망이 줄면 사망률이 감소하는데 결론적으로 실질적인 사망률군이 개선됐다. 심부전에 따른 입원 위험이 35% 줄었다는 점도 심혈관계 위험 감소로 연결됐다고 해석할 수 있다.
EMPA-REG 연구결과를 자디앙이 아닌 SGLT-2 계열 약제에 적용할 수 있나?
다른 SGLT-2 억제제는 아직 심혈관계 안전성 데이터가 나오지 않은 상태라 자디앙의 심혈관계 안전성에 대한 결과를 SGLT-2 억제제 계열내 결과라고 결론내기는 어렵다. 과거 DPP-4 억제제 계열이나 글리타존 계열 치료제도 약제간 심혈관계 안전성에 차이가 있었다. 계열상의 특징으로 결론내리기 위해서는 추가연구가 필요하다. 다른 치료제 관련 데이터는 2년 정도 뒤에 나올 것으로 안다.
자디앙의 아시아 환자 안전성 데이터가 있나?
엠파렉(EMPA-REG) 임상에 참여한 7000명의 환자 중 아시아 환자가 19%가량 참여했다. 아시아 환자 대상 하위분석 결과 전체 결과와 유사했다. 인종별 차이가 있다고 볼만한 데이터는 없었다. 다만 인종별, 환자군별 하위분석 계획이 있을 것으로 알고 있다.
최근 해외에서 SGLT-2 억제제의 골밀도 감소 부작용 가능성이 제기됐다. 소변으로 당이 배출되면서 골밀도에 영향을 미칠 수 있다는 지적도 있지 않나?
최근 SGLT-2 억제제 골밀도 감소 부작용은 '카나글리플로진' 고용량(300mg)에서 제기된 문제다. EMPA-REG 임상에서 자디앙은 위약보다 골밀도 감소나 골절 위험이 증가하지 않았다는 결과를 얻었다.
