신 '진료패턴' 학술좌담회
의협신문-대한심장학회혈관연구회 공동기획- 1

·일시 : 2015년 10월 7일 오후 7시 / ·장소 : 대한의사협회 5층 회의실
·주제 : 와파린을 대체할 NOAC 최신 'up to date'

<주제발표 1> New Oral Anticoagulants(NOAC) 소개 : 김장영 연세대 원주의대 교수
<주제발표 2> 심방세동 뇌경색 예방에 있어 NOAC의 역할 : 박희남 연세의대 교수
<주제발표 3> 뇌졸중과 NOAC : 김동억 동국의대 교수
<주제발표 4> 정맥혈전증에서 NOAC의 효과 : 이해영 서울의대 교수

현대의학에서 임상적 근거를 제공하는 연구 결과와 새로운 치료제의 출시는 기존의 진료 패턴을 바꿀 만큼 막대한 영향을 끼칩니다.

하지만 연일 쏟아지는 연구 결과와 가이드라인의 홍수 속에서 환자에게 최적의 치료는 어떤 것인지 고민에 빠진 적은 없으셨나요? <의협신문>은 2008년 전문가의 양심과 소신을 바탕으로 '진료패턴을 바꿀 최신 임상연구'학술좌담회에서 환자 치료에 필요한 객관적이고, 깊이 있는 정보를 제공한 데 이어 대한심장학회 혈관연구회와 손잡고 '新 진료패턴'학술좌담회를 다시 시작합니다.

'新 진료패턴'학술좌담회에서는 심혈관질환, 당뇨 및 내분비질환, 신경과 질환, 콩팥 질환 등에 대한 최선의 치료와 약물 처방에 대해 독자 여러분이 알고 싶어하고, 환자 진료에 도움이 될 객관적인 학술 정보를 제공하고자 합니다. <편집자 주>
 

<주제발표 1> New oral anticoagulants(NOAC) 소개

배경 및 목적

심방세동(AF)·심부정맥 혈전증(deep vein thrombosis, DVT)의 예방 및 치료를 위해 오랫동안 비타민K 길항제를 사용했다. 비타민K 길항제인 와파린은 같은 용량에서도 환자별로 반응이 다르고, 치료용량도 아주 다양하며, 제대로 작용하고 있는지 확인하기 위해서 정기적으로 채혈 검사를 시행해야 한다.

또 야채 등 아주 흔히 먹는 음식이나 약물과 상호작용이 많으며, 이로 인해 와파린 항응고 작용 증가로 출혈의 위험을 높이기 때문에 임상에서 사용하기가 매우 까다롭다. 이런 이유로 실제 와파린의 적응증이 되는 환자에서 약물을 제대로 사용하지 못하고 있는 현실이다.

최근 와파린의 단점을 극복한 새로운 경구용 항응고제(New Oral Anticoagulants, NOAC)가 개발돼 임상에서 사용되고 있다. 현재 국내 시판된 NOAC은 크게 직접 트롬빈 억제제(DTI)인 다비가트란과 제10 혈액응고인자 직접 억제제인 리바록사반·아픽사반이 있다.

2015년 7월 이전에는 NOAC의 주적응증은 비판막성 심방세동 환자 중 와파린을 사용할 수 없는 경우에만 투여할 수 있었으나, 7월 이후에는 임상적 유용성을 고려해 비판막성 심방세동 환자에서 고위험군에 투여할 수 있게 1차 약제로 급여기준이 확대돼 약물을 투약하는 의사와 환자에게 편의성을 줄 수 있을 것으로 예상된다.

이 주제발표에서는 현재 임상에서 사용 가능한 NOAC인 다비가트란(상품명:프라닥사)·리바록사반(상품명:자렐토)·아픽사반(상품명:엘리퀴스)을 소개하고자 한다.

이전의 진료패턴

폐혈전색전증(PTE) 및 심부정맥 혈전증(DVT)은 우선, 발병 후 7일 이내에는 LMWH(low molecular weight heparin)·UFH(unfractionated heparin) 등의 항응고제를 비경구적으로 투여하고, 이후 최소 3개월까지는 와파린을 사용해 PT INR(혈액응고 시간의 국제 표준화 단위)을 2.0~3.0으로 유지했다.　

비판막성 심방세동(AF)·인공 판막 치환술에서 비타민K 길항제 와파린을 사용해 PT INR을 2.0~3.0으로 유지했다.

특히, 비판막성 심방세동의 경우 뇌졸중의 고위험군을 판별하기 위해 과거부터 CHADS2 점수를 많이 사용했다.

이 점수 체계는 울혈성 심부전·고혈압·75세 이상의 나이·당뇨병에 각각 1점을 부여하고, 뇌졸중이나 일과성 뇌허혈의 과거력에는 2점을 부여해 0점에서 6점의 점수로 표기한다.　

CHADS2 점수 2점 이상인 뇌졸중의 위험군에서는 1차 약제로 반드시 와파린 치료를 했다. PT INR은 최소 1개월에 1회 측정해 약물을 조절했다. 1차 약제에 의한 출혈 합병증, 불안정한 PT INR 을 보이는 경우 선별적으로 NOAC 급여가 인정됐다.

바뀐 진료패턴

폐혈전색전증(PTE) 환자에게는 리바록사반을 3주간 15mg, 1일 2회 투여한 후 20mg을 1일 1회 투여하거나, 아픽사반은 7일 간 10mg을 1일 2회 투여한 후, 5mg을 1일 2회 투여하도록 권고했다.

반면, 다비가트란은 비경구적 항응고제 투여 후 사용해야 하며, 4가지 약물 모두 중증 신기능 부전 환자에게는 투여하지 않는다(권고 수준 lll, 근거 수준 A).

적절한 NOAC 투여 기간에 대해 살펴보면, 회복할 수 있는 원인이 있는 폐색전증환자는 3개월 정도의 치료 기간이 적절하고, 원인이 불명확한 폐색전증 환자는 3개월 동안 항응고제를 투여한 후 치료를 지속할지 결정해야 한다.

비판막성 심방세동에서 위험도가 낮은 환자군에서 실제 위험도를 더 잘 반영하는 CHA2DS2-VASc 점수체계를 개발해 사용하는 것이 보편화되고 있다. 이 점수체계는 주요 위험인자로 이전의 뇌졸중과 75세 이상의 나이로 각각 2점의 점수를 부여하고, 다른 위험인자들은 1점을 부여해 최대 총점 9점으로 뇌졸중의 위험도를 평가한다<표 1>.　

2점 이상에서 1차 약제로 NOAC이 보험급여가 가능하다.
다비가트란 150mg/110mg 1일 2회 복용하는 용량, 리바록사반 20mg 1일 1회 복용 용량, 아픽사반 5mg 1일 2회 복용하는 용량으로 사용하고, 모두 중증 신기능 부전 환자에게는 투여하지 않는다.

요약

<표 2>에서 NOAC의 약제 적응증과 용량 및 특성에 대해 설명하겠다.

좌장 : NOAC 사용을 처음 시작해 외래에서 추적 관찰 시 추가적으로 필요한 사항은 무엇인가? 그리고 응고검사가 필요한 경우도 있을텐데 이 때는 어떤 검사를 해야 하는가?

김장영 : NOAC을 처음 사용할 때 약물의 부작용(특히 소화 불량), 출혈이 되는지, 6~12개월 간격으로 신장기능을 평가해야 한다. 또 대량 출혈, 응급수술시에 응고검사를 해야 한다(다비가트란:PTT, thrombin time, direct thrombin inhibitor test / 아픽사반, 리바록사반:prothrombin time, anti-factor Xa level).

좌장 : NOAC은 출혈과 밀접한 관련이 있기 때문에, 수술 시 약물을 중단하는 방법이 궁금하다.

김장영 : <표 4>와 <표 5>를 참조해주면 좋겠다.

 

좌장 : 주요 출혈 합병증이 발생했을 때 어떻게 대처하는가?

김장영 : 응고검사인 PT, PTT, thrombin time 및 혈색소 혈소판 확인, 신장기능 평가(NOAC 반감기 추정) 등을 검사하고, 두개강내 출혈(ICH) 같은 심각한 출혈인 경우 응고인자 성분 수혈도 필요하다.

좌장 : NOAC의 장점에 대한 얘기를 나눴다. 다음은 NOAC의 효과와 안전성이 궁금하다.

박희남 : 비판막성 심방세동 관련 스터디를 보면, 초창기에는 와파린을 대체할 수 있다는 것 때문에 환자들에게 자유롭게 처방할 수 있다고 생각했지만, RE-ALIGN 연구에서 기계판막 환자에서는 혈색전율이 와파린보다 높게 나타나 더 이상 사용할 수 없는 상황이다.

뇌출혈 위험성과 관련해서는 3가지(다비가트란·에픽사반·리바록사반) 치료제가 와파린보다 모두 우월하게 나타났다.

좌장 : NOAC은 와파린에 비해 적어도 비슷하거나 약간 우위에 있고, 출혈 등 부작용 면에서도 비슷하거나 적은 편인 것 같다. 그러나 NOAC 약제간의 변화는 각각 연구대상이 다르기 때문에 어느 것이 더 우위에 있는지 예단하기는 이른 것 같다.

다음으로 보험기준이 CHA2DS2에서 CHA2DS2-VASc Score로 바뀌었는데, 특별한 이유와 근거는 무엇인가?

박희남 : 뇌졸중 리스크를 더 잘 반영한다는 이유 때문에 기준이 바뀌었다. 유럽 ESC(2010년도) 가이드라인에서 처음 제시됐으며, 연간 뇌경색 위험도를 환자에게도 설명하기도 쉽다. 전통적으로 CHADS2 score를 사용하던 미국 AHA 가이드라인도 2014년부터 CHA2DS2-VASc Score로 바꼈다.

김장영 : 뇌졸중의 리스크를 잘 반영하는 데는 CHA2DS2-VASc Score가 기존의 CHADS2 Score보다 더 좋다.

좌장 : 각 치료제마다 용량이 다르다. 용량에 따라 효과와 안전성이 다른가? 저용량이면 효과는 어떤가? 그리고 고용량을 쓰면 출혈과 상관관계가 있나?

박희남 : CHA2DS2-VASc Score를 기준으로 해서 항응고제가 필요한 환자에게는 사용할 수 있다. 하지만 NOAC이 어느 정도는 신장을 통해 배설되므로 신장기능(혈청 creatinine 또는 eGFR) 검사가 꼭 필요하고, 신장 기능이 떨어져 있는 경우에는 용량 조절이 필요하다.

나이가 든 경우에도 용량 조절이 필요하다. 그러나 발작성, 지속성, 영구형 등 심방세동 타입에는 상관없이 CHA2DS2-VASc Score 기준으로 NOAC 여부를 판단해야 한다.

좌장 : 와파린을 쓰다가 출혈이 생기면 중단했다가 다시 용량을 조절한다. NOAC을 쓰다가 출혈이 생기면 어떻게 해야 하는지에 대한 가이드라인이 있나?

김장영 : 사소한 출혈은 사용하면서 경과를 지켜보고 계속 투여할지를 결정하고, 심한 출혈은 약물을 물론 중지해야 한다. 현재는 해독제를 사용하기가 어려워 보존적 치료를 한다.

박희남 : 반감기가 짧아서 끊으면 12시간 정도면 출혈이 멈춘다. 그런데 기존에 신장기능이 떨어져 있거나 고령의 환자에서는 출혈 자체가 신장기능을 악화시키기 때문에 더 긴 시간 출혈을 할 수도 있다.
Prothrombin Complex Concentrate(PCC)가 도움이 된다고 하지만 우리나라에서는 아직 구할 수 없다. 다비가트란의 새로운 해독제가 임상시험중에 있고, 곧 우리나라에서도 상용화 될 것으로 본다. 치과 치료나 내시경 검사의 경우, NOAC을 중단하지 않고 진행하는 것이 가이드라인이다.

그러나 출혈 위험이 높거나 조직검사를 요하는 경우 약제 중단의 위험성을 설명하고, 24시간 끊기도 한다. 항혈소판제와 같이 1주일씩 NOAC을 끊는 것은 뇌경색 위험을 늘리는 대단히 위험한 결정이다.

<주제발표 2> 심방세동 뇌경색 예방에 있어 NOAC의 역할

배경 및 목적

심방세동(AF)은 전 인구의 1~2%를 차지하는 가장 흔한 부정맥 질환으로 허혈성 뇌경색의 20~25% 원인과 연관이 있다. 심방세동은 퇴행성 질환의 일종이기 때문에 65세 이상 고령층에서 약 7%의 유병률을 보인다. 이는 초고령화 사회에서 심각한 보건문제가 아닐 수 없다.

최근에 기존 약제에 비해 안전성·유효성에 있어 우월한 NOAC이 출시되면서, 심방세동 환자의 뇌졸중 예방(stroke prevention in AF, SPAF)에 혁신이 기대되고 있다.

와파린은 SPAF(비판막성 심방세동 환자들의 뇌졸중 예방)에 있어 가장 효과적인 항응고제로 알려져 왔다. 2010년도 유럽심장학회(ESC) 가이드라인과 2014년도 미국심장학회(AHA) 가이드라인에서는 CHA2DS2-VASc score 2점 이상의 비판막성 심방세동 환자에서 항응고 요법을 강력히 추천하고 있다.

그러나 와파린은 연 2.7~3%의 심각한 출혈 합병증 위험, 좁은 치료 범위(INR 2~3), 그리고 높은 약물상호작용을 동반하기 때문에 여전히 처방이 꺼려지는 약제이다. 우리나라의 경우 특히 와파린 처방률이 낮다. 개원의들은 와파린을 거의 쓰지 않고 있다. 왜곡된 의료가 행해져 왔다. 그런 의미에서 NOAC이 큰 역할을 할 것으로 본다.

보건복지부가 지난 7월 1일부터 '비판막성 심방세동 환자의 뇌졸중과 전신 색전증 예방' 1차 치료제로 NOAC을 처방할 수 있도록 했는데, 와파린보다 음식을 가려 먹지 않아도 되고, 경구용이라 복용이 편하고, INR 검사를 하지 않아도 되기 때문에 1차의료기관의 역할이 기대된다.

지난 2009년~2011년 사이에 이런 와파린의 제한점을 극복한 새로운 항응고제 NOAC이 출시됐다. 다비가트란·리바록사반·아픽사반·에독사반(edoxaban)은 대규모 무작위 배정 연구에서 이미 그 효능과 안전성이 입증됐다.

다비가트란은 직접 트롬빈 억제제(DTI)이며, 나머지 3개 약제는 제10 혈액응고인자 직접 억제제(factor Xa inhibitor)이다. 그러나 NOAC도 역시 항응고제이다. 잘 모르고 쓰면 출혈 위험을 동반한다.

이전의 진료 패턴

항응고 요법의 위험성과 어려움 때문에 1차진료에서는 심방세동에 대한 적정 항응고 요법을 제대로 하지 못한다.

바뀐 진료 패턴

NOAC에 대한 교육이 활성화되고 1차진료의사의 경험이 쌓이게 되면 현재 아스피린(aspirin)을 사용하듯이 1차진료에서도 적절한 항응고 요법과 뇌졸중 예방이 이루어질 것으로 판단된다.

요약

NOAC은 SPAF에 있어 와파린보다 효과적이거나 동등하며, 안전성에서는 와파린보다 우수한 것이 증명됐다.

NOAC은 와파린을 사용할 때 필요한 INR 모니터링을 필요로 하지 않으며, 약물상호작용이 적고, 반감기 또한 와파린보다 현저히 짧다. 때문에 수술전 항응고제 공백기를 최소화 할 수 있다. 그러나 NOAC 역시 출혈위험은 동반하며, 특히 만성신장질환 환자에서 그렇다.

NOAC은 33∼80%가 신장으로 대사 및 배설되기 때문에 정기적인 콩팥기능(예, eGFR) 모니터링이 필수적이다.　Idarucizumap과 같은 dabigatran 해독제가 최근 개발돼 심각한 출혈에 대체할 수 있으나, 상품화 된 NOAC 해독제가 아직 출시되지 않은 것이 또 다른 제한점이다.

대개의 신약들이 그러하듯이, 장기적인 임상결과를 기다려 봐야 하겠지만, 지난 3~4년의 경험으로 비춰볼 때 NOAC이 심방세동(AF) 환자의 SPAF에 있어 와파린을 대체할 혁신적인 치료제임은 분명하다.
의사가 안심하고 처방할 수 있고, 환자의 만족도가 높기 때문에 향후 와파린을 대체할 치료제라고 본다.

좌장 : 아직 개원가에서는 CHA2DS2-VASc Score에 대해 잘 알려져 있지 않은 것 같다. 어떤 경우에 NOAC을 써야 하는지 궁금해 하는 것 같다. 박희남 : 75세 이상의 심방세동 환자는 다른 리스크 팩터가 없더라도 CHA2DS2-VASc Score의 점수에 준해서 항응고 요법을 사용해야 한다. NOAC은 교육이 충분히 되면 1차의료기관에서 처방해야 할 약이지, 대학병원에서만 쓸 수 있는 약은 아니라고 본다. 김동억 : 외국에서도 해독제가 없다는 이유로, NOAC을 안쓰고 있는 경우가 있다고 한다. 그러나 해독제를 써야 할 정도의 환자는 그렇게 많지 않다. 미국의 연구결과를 보면 항응고제 치료가 필요한 환자에서 절반 정도가 항응고 치료를 받지 않고 있다. 이 때문에 뇌경색이 발생하는 경우가 매우 많다. 항응고치료의 적응증이 되는 경우 1차의료기관에서 와파린보다는 더 자신 있게 NOAC을 쓸 수 있을 것이다. 장기적으로 치료비용을 따졌을 때 더 이익이라고 본다. 좌장 : 개원가에서 와파린 같은 항응고제 처방을 잘 안하고 있는데, PT 등 검사를 시행하기가 어려운 것도 있고, PT 결과에 따라서 용량을 조절하는 것이 어렵고 복잡하다고 생각하고 있기 때문인 것으로 본다. 그래서 부담스러워하고, 어려워하고 있다. 그러나 좀 더 단순해지면 NOAC을 처방하는 비율이 더 높아지지 않을까 생각한다. 자료를 만들어 교육하면 1차의료기관에서 더 많이 처방할 것 같다. 다음으로, NOAC을 사용할 때 다른 약제들 간 조심해야 하는 경우는 없나? 박희남 : 다비가트란과 드로네다론이라는 항부정맥제는 병용금기이고, 모든 NOAC이 결핵약, 항진균제와는 함께 사용할 수 없다. Verapamil이나 일부 항생제도 약물상호작용이 있다. 그러나 와파린과 달리 대부분의 약제는 큰 상관없이 사용하고 있다. 김장영 : 다비가트란의 경우 위장 장애를 호소하는 경우가 많다. 그래서 이것을 고려해 식사 후에 복용하거나 위장약을 같이 투약하는 경우가 있다. 박희남 : 다비가트란 캡슐은 위산도가 높아야 잘 녹고 흡수율이 좋다. 초창기에는 위장 장애가 있냐고 물어봤는데, 요즘은 물어보지 않고 그냥 처방한다. 그래도 순응도가 좋다.　 리바록사반은 식사 때 먹어야 흡수율이 좋고, 통상 다비가트란은 따로 먹어야 하지만 위장 장애가 있으면 식사 때 같이 먹도록 하면 증상이 완화된다. 다비가트란 캡슐은 까서 주면 절대 안된다. 좌장 : NOAC은 아직 경험이 많지 않다. 그래서 NOAC을 그냥 막 써도 괜찮은지에 대한 의문이 많은 것 같다. NOAC을 처방한 뒤 모니터링을 어떻게 하는 것이 좋은가? 박희남 : 75세 이상은 6개월마다 eGFR을 하도록 돼 있다. 출혈 유무를 문진 등으로 확인하고 3~6개월 뒤에 혈액검사(CBC, Creatine 등) 추적관찰이 필요하다. eGFR이 30이면 3개월 마다, 60이면 6개월 마다 신장기능을 모니터링 하도록 추천하고 있다. 김동억 : 고령의 환자의 경우 모니터링에 더 신경 쓰는 것이 좋다. 김장영 : 현재 와파린을 잘 먹고 있는데, 어떤 경우에 NOAC으로 전환할지 임상에서 고민하는 경우가 있다. 의사마다 기준이 다를 것 같다. 박희남 : 와파린 용량조절이 잘 되는 경우 굳이 NOAC으로 바꿀 필요는 없다고 본다. 그러나 환자의 선택을 존중해 줄 필요가 있다. 환자가 NOAC을 원하고 적절한 적응증이 된다면 주저하지 않고 바꿀 수 있다고 본다.

<주제발표 3> 뇌졸중과 NOAC

배경 및 목적

심방세동(AF) 환자에서 색전증·뇌졸중 예방을 위해 50년 이상 사용돼 온 와파린을 대체할 수 있는 약물이 개발돼 2013년부터 임상에서 사용됐다. NOAC을 임상에서 사용할 때 추가적으로 고려해야 할 사항 중 상대적으로 덜 알려져 있는 몇 가지에 대해 발표하고자 한다.

이전의 진료패턴

심방세동이 있는 환자에서 심뇌혈관계 위험인자가 동반된 경우 와파린 처방 후 INR을 정기적으로 체크하기 위해 채혈이 필요했으며, 비타민K 함량이 많은 경우 과다 섭취를 피해야 하는 음식도 많았고, 이런 이유로 항응고제 치료 대신 효과가 떨어지는 항혈전제(aspirin 등) 치료가 시행되는 경우가 많았다.

또 INR이 치료 목표를 벗어나는 경우가 많았고, 이와 동반된 출혈 부작용이 잦아서 어려운 점이 많았다.

바뀐 진표패턴

혈중 농도 체크가 필요 없고, 피해야 하는 음식도 없으며, 출혈 부작용이 적으면서 뇌졸중 예방효과는 와파린과 대등한 NOAC의 등장으로 항응고제 치료를 이전 보다 용이하게 시작하고 지속할 수 있다.

요약

NOAC은 모두 처방이 간편하고, 고정 용량을 제공하며, 혈중 농도 모니터링을 하지 않아도 된다. 그러나 서로 다른 종류의 NOAC을 직접 비교한 연구는 없다. 신장기능이 떨어진 경우 아픽사반이 상대적으로 높은 안전성 프로파일을 보였다. 리바록사반은 2차로 선택할 수 있는 약물이다.

ROCKET 연구에서 허혈성 뇌졸중 병력이 있는 심방세동 환자가 많이 포함됐다는 측면에서 리바록사반이 가지는 장점이 있으나, 출혈부작용이 적다는 점에서 안전성이 높은 아픽사반과 와파린에 비해 뇌경색 예방효과가 뛰어난(고용량) 다비가트란도 동등한 수준으로 추천될 수 있는 약물이다.

출혈성 뇌졸중 병력이 있는 환자에서는 NOAC의 해독제가 없기 때문에 뇌출혈 부작용이 적은 아픽사반을 우선 권한다. 이 때에도 HASBLED 스코어를 매겨 보는 등 항응고제 출혈부작용을 높이는 기저질환을 확인해야 한다. 다비가트란이나 리바록사반도 2차 약제로 선택할 수 있다.

뇌출혈 발병 후 3~6개월이 지난 후 NOAC을 처방할 수 있다고 사료되나, 심방세동에 의한 색전증의 위험이 매우 높다고 판단되면 1~3주 지난 시점에도 처방을 고려할 수 있다고 본다.

결론적으로 NOAC은 와파린에 비해 복약편의성과 안전성이 뛰어나고, 뇌졸중 예방 측면에서는 대등한 약물로서 심방세동 환자의 치료를 진일보시킨 약물이다.

그러나 신약인 만큼 아직 풀어야 할 임상적 이슈들이 많이 남아있어, 후속연구도 많이 필요한 상황이다.
 

좌장 : NOAC은 와파린에 비해서 부작용 면에서 뇌출혈 발생 예방효과가 뛰어나다는 것이다. 좀 더 자세한 얘기를 듣고 싶다. 김동억 : NOAC도 역시 출혈 위험이 있다. 그러나 출혈 부작용보다 더 많이 발생하는 뇌경색 등의 색전성 허혈질환 예방이 좀 더 중요하다. 따라서 와파린보다 사용하기가 덜 까다로운 NOAC의 등장을 계기로(항혈전제가 아닌) 항응고 치료의 적응증이 되는 심방세동 환자에게는 이전보다 적극적으로 항응고 치료가 시행되는 신 진료패턴이 생성돼야 한다. 즉, 와파린의 경우 가려야 할 음식과 약물 상호작용이 많다. 이 때문에 환자와 의사 모두가 부담스러워 한다. 이런 이유로 항응고 치료가 시행돼야 할 환자에게 항혈전제가 투여돼 뇌경색 예방효과가 크게 감소되는 것 보다는 와파린 대신 NOAC을 적극적으로 쓰도록 하는 것이 장기적으로는 이익이 된다고 생각한다. 아직 NOAC의 해독제가 없지만 NOAC이 와파린보다 반감기가 짧다는 것을 고려하면 투약 중단이 어느 정도 해독제 역할을 할 수 있다고 본다. 좌장 : 출혈 위험 때문에 저용량을 먼저 고려할 수 있다. 하지만 뇌경색을 예방하려면 고용량을 처방해야 하는데, 실제로 임상에서는 어떤가? 김동억 : NOAC 연구들을 메타분석한 결과를 보면, NOAC 저용량은 와파린과 비교해 출혈 부작용, 특히 뇌출혈과 관련해 안전성이 뛰어나다. 하지만 뇌경색 예방 효과는 떨어질 수 있다. 따라서 뇌경색 예방을 위해서는 신기능이 떨어지거나 고령인 경우 등을 제외하고는 NOAC을 저용량으로 처방하는 것이 꼭 필요한지에 대해 신중히 생각해야 한다. NOAC의 용량 결정에 대한 가이드라인을 참조하면 된다.

 

<주제발표 4> 정맥혈전증에서의 NOAC의 효과

배경 및 목적

정맥혈전증(venous thromboembolism, VTE)은 서양의 보고에 따르면 입원 환자 전체 사망 원인의 3번째에 이르는 중대한 질환 군이다. 그러나 아직까지 조기 진단보다는 환자가 호소하는 경우에 진단이 이루어지는 경우가 많고, 일단 치료가 돼 증상이 호전된 경우 치료가 조기 중단돼 재발을 막기 위한 적절한 기간의 1차 예방이 이뤄지지 않는 것이 현실이다.

이전의 진료패턴

이전의 항응고 요법의 방법으로는 발생 초기 정맥주사를 이용한 초기 치료와 3~5일 사이 와파린을 중복 투여하고 점차 와파린 단독 치료로 옮겨가는 3개월 내외의 초기 유지 요법 치료, 이후 장기적인 예방 치료로 나눠졌다.

이후 장기적인 항응고치료의 기간은 항응고 치료의 금기증이 없다면, 최소 3개월간의 치료는 필요하며 뚜렷한 유발 요인(예, 수술 등)이 있고, 그것이 해결된 경우 3개월 후 치료를 종료하지만, 뚜렷한 원인을 확인하지 못했거나 재발한 경우에는 1년 이상의 장기적인 항응고 유지 치료가 권유된다.

바뀐 진료패턴

장기적인 와파린 치료시에 INR을 2~3범위로 유지하는 것이 쉽지 않으며 잦은 피검사가 필요한 단점이 있었는데, 최근 모니터링이 필요 없고 안정적인 약효가 유지되는 NOAC이 개발되고 초기 6개월간 급여가 인정돼 사용이 증가하고 있다.

현재 3상 이상의 정맥혈전증 치료 및 예방 임상결과가 보고돼 FDA(미국 식품의약국) 공인을 받은 약제로는 리바록사반·아픽사반·에독사반·다비가트란이 있다.

이런 NOAC의 개발 및 임상 사용으로 인해, 초기 low molecular weight heparin(LMWH) or heparin → 중복사용하며 Warfarin으로 전환 → Warfarin with INR 2.0~3.0의 표준 항응고 요법이 한 가지 경구 약제만 사용하거나, LMWH or heparin의 사용 후 중복투여 없이 바로 NOAC으로 전환하는 새로운 항응고 요법이 제시되고 있다.

요약

모든 NOAC은 와파린에 비해 정맥혈전증 치료 효과는 거의 같은 상태에서 major bleeding(특히 ICH)의 위험은 감소시키는 장점이 있다.

또 INR등의 모니터링이 필요하지 않고, 약제에 의한 drug interaction은 와파린 보다 적지만, 특히 음식에 의한 영향이 거의 없어 NOAC 사용 시에는 와파린 복용 시와는 다르게 음식제한이 필요 없다는 장점이 있다. 단점으로 제시되는 것은 고가라는 점이고, 색전증에 의해 NOAC을 사용하는 경우에 6개월 이후에는 보험급여가 되지 않는다는 문제점이 있다.

헤파린의 경우 'protamine' , 와파린의 경우 'Vitamin K'라는 출혈시에 사용하는 해독제가 있지만, NOAC은 아직 없어 출혈 시 대처가 어려운 점이 있다.

좌장 : 심방세동에서는 지속 투여에 대해 보험인정을 받았지만 정맥혈전증은 6개월까지만 인정을 해준다. 이는 매우 아쉬운 부분이다. 이외의 상황에 대해 토론해 보는 것이 좋겠다. 복약 순응도에 대해서는 어떤가? 김동억 : 와파린의 경우 복약 순응도가 떨어지는 경우가 자주 있다. 하지만 NOAC은 이런 문제에서 상대적으로 자유롭다. 그러나 NOAC은 반감기가 와파린에 비해 짧다(NOAC 12시간, 와파린 40시간). 약을 거를 경우 심방세동에 의한 색전성 뇌경색의 위험에 더 빨리 노출된다. 따라서 역설적으로 NOAC 처방 시 약을 거르지 않고 제 때에 복용하도록 환자들을 잘 교육하는 게 중요하다. 좌장 : 또 1일 1회 복용이 환자 순응도 면에서 좋아 보이는데, 이에 대해 어떻게 생각하나? 박희남 : 아무래도 1일 1회 복용이 순응도면에서 더 좋아 보인다. 대신 한 번 빠뜨릴 경우 그만큼 위험에 노출될 수 있다. 좌장 : 고혈압 환자에서는 NOAC은 혈압 조절 후에 사용하는 것이 좋다. 다른 의견이 있나? 김동억 : 고혈압을 잘 치료하는 것은 뇌출혈 부작용 예방을 위해 매우 중요하다. 따라서 뇌출혈 환자에게 NOAC은 3~6개월 이후가 안전하다(언제 투여할 것인지에 대해서는 이견이 있다). 그러나 색전성 뇌경색의 위험이 매우 높은 환자에서 뇌출혈이 진행될 위험이 상대적으로 낮은 경우 뇌출혈 발병 1~2주 이후가 되면 NOAC을 투여할 수 있다는 의견도 있다. 박희남 : 약물 간 상호 작용이 있다. 다비가트란은 항부정맥제 드로네다론과 함께 사용해서는 안되고 항결핵제, 항진균제와 NOAC의 병용도 피해야 한다. 일부 항부정맥제, 칼슘길항제, 항생제도 NOAC 작용시간을 증가시킬 수 있으므로 주의해야 한다. 하지만 통상 용량 조절까지는 하지 않는다. 김동억 : NOAC은 와파린보다 약물상호 작용에 대한 우려가 덜하다. 그래도 Ketoconazole은 뇌출혈 위험 때문에 금해야 한다. Phenytoin이나 Carbamazepine 등 항뇌전증약물(AED)은 뇌경색 예방효과를 떨어지게 하므로 Oxcarbamazepine 등 new AED가 추천된다. 좌장 : 오늘 나온 얘기들을 종합하면 NOAC은 교육만 잘 하면 1차의료기관에서도 충분히 사용할 수 있다는 것이다. 이상으로 좌담회를 마치겠다.

NOAC사용 주요 포인트 1.효과와 안전성에 대해서? 와파린에 비해 적어도 비슷하거나 약간 우위에 있고, 출혈 등 부작용 면에서도 비슷하거나 적은 편이다. 그러나 NOAC 약제간의 변화는 각각 연구대상이 다르기 때문에 어는 것이 더 우위에 있는지는 예단하기는 이르다. 2.언제 시작할 것인가? a. CHA2DS2-VASc Score 를 기준으로 해서 항응고제가 필요한 환자에서는 사용할 수 있다. 하지만 NOAC 이 어느 정도는 신장을 통해서 배설되므로 신장기능(혈청 creatinine 또는 eGFR) 검사가 꼭 필요하고 신장 기능이 떨어져 있는 경우에는 용량 조절이 필요하다. b. 나이가 든 경우에도 용량 조절이 필요하다. c. 그러나 심방세동 타입에는 상관없이 CHA2DS2-VASc Score 기준으로 NOAC 여부를 판단해야 한다. 3.모니터링은 어떻게 할 것인가? 출혈 유무를 문진 등으로 확인하고 3~6개월 뒤에 혈액검사(CBC, Creatine 등) 추적관찰이 필요하다. 4.출혈이 생기면 어떻게 할 것인가? 사소한 출혈은 사용하면서 경과를 지켜보면서 계속 투여할지를 결정하고, 심한 출혈은 중지해야 한다. 아직은 해독제가 없지만 개발 중에 있어서 곧 만날 수 있을 것으로 생각된다. 5.NOAC 이 아니라 와파린을 써야 하는 경우는? 임상연구 결과에 따르면 승모판 기계판막 또는 중증 이상의 승모판 질환이 있는 경우에는 NOAC 이 와파린보다 못한 결과를 보여주기 때문에 승모판 질환이 있는 경우에는 와파린을 꼭 써야 한다. 6.주의점 a. 고혈압 환자에서 혈압 조절 후에 사용하는 것이 좋다. b. 약물간 상호 작용이 있다. 다비가트란과 항부정맥치료제 드로네다론은 함께 사용해서는 안되고, 모든 NOAC은 항진균제, 리팜핀과 병용금기이다. 기타 일부 항생제, 항부정맥제, 칼슘길항제(verapamil)가 NOAC의 작용시간을 증가시킬 수 있으나 통상적으로 용량조절을 필요로 하지 않는다. 7.기타 a. 하루 한 번이 환자 순응도 면에서 좋아 보인다. b. 심방세동에서는 지속 투여에 대해서 보험 인정을 받았지만, 정맥혈전증은 6개월까지 적응증을 받았다.