마약성 진통제 신약 등장...개선된 점은?

5년만에 마약성 진통제 신약이 등장했다. Tapentadol은 새로운 합성마약 진통제로 우리나라에서는 하부요통, 골관절염 통증 및 신경병증 통증 관리에 사용허가를 얻었다. 기존 진통제와 비교해 새 진통제는 어떤 점이 개선됐는지 학술좌담회를 통해 알아봤다. <편집자주>

·주제 : 마약성 진통제와 만성 통증 관리

<주제발표 1>만성 통증 관리 / 이평복 서울의대 교수(분당서울대병원 통증의학과)

<주제발표 2>만성 요통 환자의 치료 / 이재철 순천향의대 교수(순천향병원 정형외과)

<주제발표 3>만성 골관절염 환자의 치료 / 하철원 성균관의대 교수(삼성서울병원 정형외과)

<주제발표 1> 만성 통증 관리

통증은 주관적 호소이기 때문에 그 정의 또한 불명확하며, 통증 해소도 쉽지 않은 것이 사실이다. IASP(International Association for the Study of Pain)에서는 실질적인 또는 잠재적인 조직손상이나 이러한 손상과 관련해 표현되는 감각적이고 정서적인 불유쾌한 경험을 통증으로 정의하고 있다. 통증에 대한 이해가 높아지면서 이제 지속되는 만성 통증 그 자체를 질환으로 인식하고 있다.

Janet Travell 박사는 저서 <Myofascial pain>에서 말기 환자의 통증에 대해 많은 의사들이 무시하는 경향이 있는데, 진정한 의사라면 환자가 호소하는 통증에 귀를 기울이고 이를 덜어줄 수 있는 방법을 고려해봐야 한다고 지적했다.

17세기 철학자 데카르트도 불로 인해 발끝에 미친 화상 자극이 머리까지 전달되는 과정을 간단하게 그림으로 남겼는데, 이 모식도는 현재 이해되는 통증 전달과정과 상당 부분 일치한다. Transduction - Transmission - Modulation- Perception과 같은 통증 경로를 잘 알고 있다면, 이 과정의 일부를 차단하거나 활성화를 억제하는 방식으로 통증 조절에 도움을 받을 수 있다.

통증은 말초 통각수용기라고 하는 nociceptor(Aδ fiber 혹은 C fiber)를 통해 전달된다. 즉, 화학적 혹은 물리적 자극이 전기적 신호로 변환(transduction)되고 이는 후근신경절(dorsal root ganglion)을 타고 이동(transmission)한다. 이때 흥분 전달물질(Substance P·aspartate·glutamate 등)이나 억제 전달물질 (GABA·glycine·somatostatin 등)이 관여할 수 있으며, 척수 후각을 통해 들어온 통증 신호는 반대편 전각쪽으로 넘어가 뇌 시상으로 올라가면서 조정 (modulation) 과정을 거친다.

이는 1965년 Melzack과 Wall이 발표한 직경이 큰 섬유는 전달을 억제하고, 직경이 작은 섬유는 전달을 촉진하는 역할의 'Gate Control Theory'에서 이후 Melzack에 의해 통증 경험이나 학습 또는 각인이 통증에 영향을 미친다는 Neuromatrix model로 발전한다.

또한 PET나 fMRI와 같은 뇌 촬영 기법의 발전으로 인해 통증 양상이나 위치에 따라 뇌가 자극되는 부위를 시각화 할 수 있는 brain mapping이 가능해짐에 따라 신경외과에서는 뇌심부자극술을 통해 통증을 조절하기도 한다. 상행 경로와 함께 통증은 하행 경로를 통해서도 전달된다. 만성 통증은 이런 하행 경로에 이상이 초래돼 조절능력을 상실하는 것으로 이해할 수 있다.

통증은 크게 생리적 기전과 지속 기간에 따라 통각수용 통증(nociceptive pain)·신경병증성 통증(neuropathic pain)·급성 통증(acute pain)·만성 통증(chronic pain) 등으로 분류할 수 있다. 통각수용 통증은 역치 이상의 자극에 대한 통증을 느끼는 것이며, 통각수용통증이 오래 지속되거나 반복되면 신경계에 변화를 초래하게 돼 만성적인 신경병증성 통증이 된다.

신경병증성 통증은 역치 이하의 경미한 자극에도 극심한 통증을 유발할 수 있으며, 여러 가지 문제를 동반하며 외상이나 신경관련 변화가 있었던 환자에서 쉽게 발생할 수 있다. 이 경우 처음에는 자극에 대해 미미한 반응을 보이지만 자극이 반복될수록 과장된 반응을 보일 수 있으며, 만성화되면 가소성에 의해 병적인 통증으로 발전한다. 즉, 뇌에도 변화가 초래되며 실제로 fMRI를 통해 그 변화를 확인할 수 있다.

약물 중재 및 tapentadol

역치 이상의 자극에 대해 과도하게 과민하게 반응하는 것을 통각과민(hyperalgesia)이라 하며, 역치 이하의 통증을 일으키지 않을만한 자극에도 통증을 느끼는 것을 이질통(allodynia)이라 평가한다. 신경병증성 통증은 작열감이나 바늘로 찌르는 듯한, 전기가 통하는 듯한 통증과 같이 복잡한 양상으로 묘사되기 때문에 신경병증성 통증과 통각수용 통증이 혼재하는 혼합 통증을 치료하는 것을 목표로 관리해야 한다.

이에 따라 여러 통각수용기에 작용하는 약물, 즉 내림 경로에 작용하는 TCA, SSRI, SNRI, Na+또는 Ca2+에 작용하는 carbamazepine·cabapentin·NMDA 수용체 길항제가 사용되고 말초 감각 뉴런에 작용하는 tanezumab과 같은 약물이 연구되고 있다.

따라서 각 약물의 작용기전과 환자들의 통증양상을 잘 고려해 적합한 약제를 선택해 사용하는 것이 중요하다.

tapentadol: 중추-작용성 합성마약 진통제로 μ-opioid 수용체 길항제이자 동시에 norepinephrine 재흡수 억제제의 이중 작용기전을 갖고 있다.

주로 phase II direct conjugation에 의해 대사되기 때문에 간기능이 저하된 환자에서도 사용할 수 있지만 99%가 신장으로 배설되기 때문에 신기능이 저하된 환자에서는 용량조절이 필요하다.

다양한 동물 통증 모델에서 tapentadol은 용량 의존적으로 통증 자극을 억제했다. Morphine에 비해서는 진통 효과가 2∼3배 정도 약한 소견을 보였지만, CCI 모델에서 morphine의 내약성은 10일차에 발생한 것에 비해 tapentadol은 23일차에서 발생했고, tail-flick 검사에서 두 약제의 내약성은 각각 21일과 51일로 비슷한 양상을 보였다.

랫트 오피오이드 수용체 결합능은 morphine이 훨씬 강력하지만 약효 차이는 2∼3배에 불과한데, 이것은 tapentadol의 이중 작용기전에 기인하는 것으로 이해된다.

통증을 동반한 당뇨병성 신경병증 환자에서 tapentadol ER 100-250mg BID는 임상적으로 중요한 통증 개선에서 위약 대비 유의한 차이가 있었으며 양호한 내약성을 나타냈다. 또한 다발성 골수종과 같은 암성 통증에 대해서도 tapentadol은 유의한 통증 감소 효과가 있었기 때문에 이들 환자에서 일차 치료제로 고려할 수 있다(그림 1).

<주제발표 2> 만성 요통 환자의 치료

2012년 미국 HHS(Health and Human Services) 통계에 의하면 지난 3개월 동안 요통을 경험한 성인이 28%인 것으로 조사됐다.

약물요법이나 수술치료 외에도 재활치료, 주사치료 등 여러 가지 치료를 병행하며, 약제로는 통증 양상에 상관없이 NSAID와 AAP와 같은 비마약성 진통제가 지금까지는 많이 처방됐다. 하지만 현재는 이들 진통제 외에도 항경련제 (anticonvulsant)나 항우울제, 마약성 진통제가 다양하게 사용된다.

급성 요통에 마약성 진통제 사용

급성 요통에서 마약성 진통제는 대개 2차 또는 3차 치료제로 처방하며, 장기 치료는 권고하지 않으며 단기 치료에 대해서만 허용하고 있다(Ann Intern Med 2007;147:478-91).

이와 달리 만성 요통은 완치보다 통증 감소와 기능 증대를 목표로 다각적 치료를 하기 때문에 일부 선택적 환자에 한해 사용을 고려할 수 있다. 많은 척추 센터에서 중등증 이상의 통증, 난치성 통증 관리를 위해 마약성 진통제의 장기 치료를 점점 중요하게 생각하고 있다.

또한 체계적 리뷰에서 마약성 진통제는 단기 진통 효과는 큰 것으로 입증됐으나 기능 평가를 토대로 한 장기 유효성은 확실치 않으며, 장기 사용에 따른 효과 및 안전성도 아직 밝혀지지 않았다. 마약성 진통제의 약효는 morphine을 기준으로 비교한다.

Oxycodone은 우리나라의 경우 비암성 통증에 40mg/day 이상으로 처방하는 사례가 거의 없지만 서구권에서는 평균 55-60mg/day을 사용하며, 고가라는 점과 남용될 위험이 높다는 점이 단점이다. AAP와 병용으로 혹은 단독으로 사용하는 tramadol은 만성 요통에 치료 효과가 있으며 남용 위험은 낮다. Fentanyl 또한 우리나라에 비해 서구권은 고용량을 사용하는 편이다(평균 57mcg/hr).

Tapentadol은 앞서 강연에서도 소개한 바와 같이 μ-opioid 수용체 길항제이자 동시에 norepinephrine 재흡수 억제제의 이중 작용기전을 가지고 있어 만성 신경병증 통증에도 처방할 수 있다.

또한 μ-opioid 수용체 친화도가 낮아 opioid-관련 부작용의 발생이 적다. 또한 내성 발현으로 인해 치료가 장기화될수록 점점 투여 용량을 증가시켜야 하는 opioid와 달리, tapentadol은 norepinephrine 재흡수 억제 효과로 인해 장기간 증량 없이 치료를 지속할 수 있다. 아울러 통증 감작과 같은 통각과민의 발생도 적을 것으로 기대되고 있다.

만성 요통에서 tapentadol과 oxycodone/naloxone비교

무작위 다기관·병행군·오픈라벨·제 3b/4상 유효성 임상시험으로, 연구 대상자들은 3주간의 적정기와 9주간의 지속기, 총 12주간 oxycodone/naloxone PR(n=128) 또는 tapentadol PR(=130) 치료를 받았다(Pain Pract 2015;15(5):471-86). 베이스라인에서 양 군 간 유의한 차이는 없었으며, 요부신경근성병증(lumbar radiculopathy)의 양상 또한 차이가 없었다.

임상시험 치료중단은 oxycodone/naloxone 치료군에서 더 많았으며, 치료를 완료한 환자의 비중은 tapentadol 치료군이 높았다. 일차 평가지표인 통증 강도의 변화, 즉 NRS-3 점수는 베이스라인 대비 oxycodone/naloxone이 2.7점, tapentadol이 3.7점 감소했으며, 위장관 장애를 대변하는 PAC-SYM 총점의 베이스라인 대비 변화는 각각 0.14와 0.07로 tapentadol에서 위장관 장애 발생이 더 적었다.

또한 시간경과에 따른 평균 통증 강도 또한 tapentadol에서 더 신속하게 감소하고 3주차부터 유의한 차이가 지속되는 효과를 보고했다.

또한 하지로 향하는 통증에 있어서도 두 군 모두 베이스라인 대비 유의한 개선 효과가 있었으며, 앞서 결과와 마찬가지로 tapentadol에서 더 좋은 결과가 있었다. 또한 작열감·찌르는 통증·열감을 동반한 통증·얼얼함 등 다양한 신경병증성 통증 관련 증상을 항목별로 평가한 결과, 평균 통증감지 점수의 감소폭이 tapentadol에서 더 컸다.

수면 질 또한 tapentadol에서 더 양호한 결과를 보였다. 유효성과 함께 안전성 문제 또한 중요한데, 적정기와 전체 치료기 동안 1% 이상의 치료관련 이상반응(TEAE)을 보고한 환자 역시 tapentadol에서 더 적었다. 10% 이상 흔하게 보고된 TEAE는 위장관 이상이 가장 많았고, 신경계 이상, 그 외 일반적 이상 및 주사부위 반응 등이 있었다.

특히 변비 및 구토는 tapentadol PR에서 발생이 더 적었다. 결과적으로 기존 약물들에 비해 tapentadol은 만성 요통 환자에서 양호한 안전성과 내약성 프로파일과 함께 우수한 통증 조절 효과를 나타낼 수 있을 것으로 기대한다(그림 2)． 

 

<주제발표 3> 만성 골관절염 환자의 치료

골관절염(osteoarthritis)은 연령에 따라 유병률이 증가하는 질환으로, 80세 이상 고령자의 경우 2명 중 1명은 OA 환자이다. OA 중에서 무릎 OA의 차지 비중은 83%로, 전세계적으로 매우 흔한 질환이며, 관절 변형도 문제이지만 통증과 활동(ROM)장애, 그로 인한 삶의 질 저하 또한 큰 문제이다.

OA의 만성 통증은 중추감작, 말초 염증작용으로 인한 신경병증성 요인과 통각수용적 및 비통각수용적 요소를 포함한다. 염증이 동반된 경우에는 NSAID로 OA를 치료하는 것이 바람직하지만, 염증 격발이 수반되지 않은 경우에는 위장관 부작용을 동반하는 NSAID는 빼고 진통제만 사용해 통증을 조절하는 것이 훨씬 바람직하다.

실제 진료에서 만성 통증 환자의 절반 정도는 적절한 통증조절을 하지 못하고 있으며, 내약성 문제로 인한 치료중단으로 인해 원하는 치료 결과를 얻지 못하는 경우도 많다. 따라서 통증조절 효과와 내약성은 치료의 성패를 결정하는 중요 요인으로, 약효가 부족해 투여량을 증량하면 그에 비례해 부작용 위험도 증가하고, 부작용으로 인해 투여량을 감량하면 약효가 떨어지는 악순환을 경험하게 되면 의사-환자 간 신뢰형성에도 부정적인 영향을 미치게 된다.

따라서 여러 약제를 병용하거나 투여 경로를 달리하는 등 다각적 치료를 구사하는 것이 좋다.

중등증 이상의 만성 무릎 OA 환자에서 tapentadol과 oxycodone의 유효성과 안전성 비교(Clin Drug Investing. 2010:30(8):409-505)

포함 및 배제 기준을 충족하는 시험대상자들은 위약, tapentadol ER 100-250mg BID, oxycodone CR 20-50mg BID로 1:1:1 무작위배정 후 총 15주간 (3주의 적정기와 12주의 유지기) 치료를 받았다. 미국에서는 유지기 12주차에서 평균 통증 변화를, 유럽에서는 유지기 12주차 이후에서 평균 통증 변화를 조사했다.

베이스라인에서 각 치료군 간 유의한 차이는 없었다. 다만 oxycodone에서 치료중단이 많았으며(65.5%), 위약군 또한 효과부족으로 인해 치료를 중단하는 사례가 많았고(39.8%), tapentadol도 47.4%였다. 연구 결과 oxycodone에 비해 tapentadol에서 유효성 평가지표의 통증 감소가 유의하게 컸으며, 흥미롭게도 30% 및 50% 이상 치료반응을 보인 환자의 비중이 oxycodone에 비해 위약이 더 높고, 위약보다는 tapentadol에서 더 높았다.

이렇듯 정형외과 치료에서는 위약이 큰 효과를 나타내며, 경구제에 비해 주사제는 위약 효과가 더 강력한 것으로 알려졌으므로, 환자 치료 시 반드시 위약 효과 개입에 대해 생각해봐야 한다. EQ-5D 건강 상태 하위 척도 모두 oxycodone에 비해 tapentadol에서 통계적으로 유의하게 양호한 결과를 보였다. 

WOMAC 점수 및 SF-36, PGIC에서도 마찬가지로 tapentadol의 우수한 효과를 확인할 수 있었다. 이 외에 치료중단을 요하는 TEAE의 발생은 oxycodone에 비해 tapentadol이 더 낮아 안전성도 확인할 수 있었다(그림 3).

청중(건국대재활의학과) : tapentadol의 초기 용량 적정은 어떻게 하는 것이 바람직하며, 기존 마약성 진통제와의 동등 역가는 어떻게 되는가? 

한국얀센 : tapentadol은 strong opioid로 NCCN 가이드라인에서는 50mg BID로 시작해 용량 적정 할 것을 권고하고 있으며, 2상 및 3상 시험을 통해 밝혀진 동등 역가는 oxycodone 20mg과 tapentadol 100mg으로 보면 된다. 해외에서는 개선된 내약성으로 기존 마약성 진통제가 다수 대체된 것으로 보고되고 있다.

청중(강릉아산병원정형외과) : OA에서 염증 격발 시에만 NSAID를 사용한다고 했는데, 얼마나 사용하고 중단하는지 궁금하다. 또한 신경병증 통증이 있는 경우에는 수술 후 통증관리나 급성 통증 관리보다 더 우수한 효과를 기대할 수 있을 것 같다.

하철원 : 환자마다 염증 지속기간이 다르므로 염증 격발이 있는 경우에는 대개 3∼4주 정도만 NSAID를 처방하는 편이다. 자주 내원해 진료를 받을 수 있다면 좋겠지만 상황이 여의치 않을 경우에는 부기가 빠지면 NSAID는 복용하지 않는 것이 좋다고 환자 교육을 한다.

내원 기간이 절대 3개월을 넘지 않게 하며, 대개 1∼2개월 간격으로 내원해 치료받게 한다. 환자 입장에서는 슬관절 전치환술 후 통증이 극심하며, 수술직후 관리가 미흡하면 수개월 통증이 지속될 수 있으므로 이 경우에는 단기 통증치료이지만 tapentadol과 같은 마약성 진통제로 통증을 조기에 조절하는 것이 좋다.

한국얀센 : 수술 후 통증 관리 혹은 급성 통증 관리에 사용할 수 있는 tapentadol IR 제형이 있으며, 2017년 9월경에 출시가 예정돼 있다.

청중(분당차병원류마티스내과) : 퇴행성 관절염 환자에게 NSAID나 진통제를 우선적으로 처방하고 신경병증성 통증이 있으면 duloxetine을 추가하는 편이다. 하지만 duloxetine 추가에 실패하는 경우가 종종 있어 이러한 환자에서 tapentadol이 duloxetine을 대체할 치료제로 기대된다.

이재철 : 수술 후 다리 저림을 호소하는 경우 pregabalin이나 duloxetine를 처방하는데 duloxetine 처방 후 긍정적인 느낌을 받았던 적은 없다.

이평복 : tapentadol의 허가임상 과정에서 SSRI와의 병용처방에서 세로토닌 증후군이 보고된 바 있어 세심한 주의가 필요할 수 있다.

좌장(김진혁) : 적절한 보험 적응증에 대해 마지막으로 설명 부탁한다.

한국얀센 : tapentadol의 국내 보험약가는 oxycodone/naloxone 복합제보다 30% 저렴하며, 만성 비암성 통증에 대해서는 OA, LBP, 신경병증성 통증에 대해 사용허가를 얻었다.