거트 르나트 알폰스 마리아 다엔스 네덜란드 암스테르담 AMC대학 교수
다엔스 교수는 킨텔레스의 등장을 "킨텔레스의 등장은 궤양성 대장염과 크론병 치료에서 큰 진척이다. 특히 단독요법으로 쓸 수 있어 매력적인 치료옵션"이라고 평가했다.
TNF-α 억제제로 치료에 실패한 경우 2차 치료제로 최근 급여된 킨텔레스의 효과와 의미를 들어봤다.
<일문일답>
염증성 장질환 환자의 세계적인 추세는? 아시아나 유럽 간의 지역적 차이가 있나?
50∼60년대가 되면서 궤양성 대장염보다는 크론병의 발병률이 증가하는 추세가 서구에서 먼저 나타났다. 그런 양상이 현재 아시아에서도 비슷하게 전개되고 있다. 인도나 중국같은 아시아 국가는 아직 크론병보다는 궤양성 대장염 환자가 더 많다. 크론병 환자도 증가하고 있다는 보고가 있는데 발병률 측면에서 먼저 궤양성 대장염이 두드러지다가 이어서 크론병이 나타날 것 같다. 사실 두 질환의 특징은 거의 같다. 환자의 연령대는 15∼45세 정도이며 남성과 여성 모두 비슷하다.
크론병이 궤양성 대장염보다 왜 나중에 나타나는지, 발병 원인이 무엇인지 아직 모른다. 그저 환경변화 탓으로 추정한다. 염증성 장질환 환자의 1/4이 다양한 감염균으로 위장관계 감염이 있고 난 후 염증성 장질환이 나타나기도 해 감염이 원인으로 의심되기도 한다.
염증성 장질환 환자의 기존 치료 패턴은?
환자의 절반 정도가 메살라진을 비롯한 다양한 '5-ASA(5-아미노살리실산)'로 1차 치료를 받는다. 궤양성 대장염 환자 중 경증이나 중등도 환자는 이런 치료로 관해를 잘 유지한다. 5-ASA의 치료가 불충분하면 스테로이드 제제인 글루코코르티코이드를 사용한다. 스테로이드 제제의 특성상 반복해서 쓰면 스테로이드 의존성이 생긴다. 이때는 스테로이드를 중단하고 다음 치료제를 쓴다.
킨텔레스 등장 이전에는 이 단계에서 '아자치오프린'이나 '6-MP' 등을 많이 썼지만 림프종을 증가시키는 위험이 있다. 최근에는 궤양성 대장염에 대해 아자치오프린을 생물학적 제제인 인플릭시맙이나 아달리무맙, 골리무맙 등과 병용해서 쓰는 경향이 있다. 이런 TNF-α 억제제를 단독 투여하기도 한다.
최신 경향인 TNF-α 억제제 치료에서 아쉬움이 있다면?
TNF-α 억제제를 다른 약과 병용하면 감염위험률이 높아진다. TNF-α 억제제와 아자치오프린을 병용하면 림프종 위험 역시 커지는 한계가 있다. 면역억제제를 단독으로 투여하면 아무래도 이상반응을 줄일 수 있다.
물론 단독으로 사용되는 TNF-α 억제제 아달리무맙과 골리무맙 역시 이상반응이 없지는 않다. 폐렴을 포함한 감염위험이 올라가는 것이 TNF-α 억제제의 대표적인 리스크이다. 또 다른 리스크는 결핵이다. 환자가 잠복결핵 상태일 때는 결핵이 발병할 수 있다. 이 외에도 환자의 20∼30%는 건선이나 습진 등이 나타난다. 물론 킨텔레스는 피부반응이 나타나지 않는다.
킨텔레스는 단독으로 쓸 수 있어 상대적인 장점이 될 수 있다.
궤양성 대장염의 경우 6주차 킨텔레스 투여군의 39%(n=82)가 임상적 반응에 도달했다. 위약군은 21%(n=63)였다. 6주차 킨텔레스에 반응을 보인 환자군은 36%(n=83)가 52주차까지 임상적 반응을 유지했다. 위약군은 5%(n=38)에 불과했다. 6주차 킨텔레스에 반응한 환자 중 52주차에 스테로이드를 쓰지않고 관해에 도달한 환자는 27%(n=45)로 위약군 4%(n=23)보다 높았다.
크론병은 6주차에 킨텔레스에 반응을 보인 환자의 28%(n=159)가 52주차 임상적 관해에 도달했다. 위약군은 13%(n=78)였다. 6주차 이 약을 투여 받은 환자의 33%(n=263)가 임상적 관해에 도달한 반면 위약군은 10%(n=227)만 도달했다.
52주차 스테로이드를 쓰지않고 관해에 도달한 환자는 위약군은 0%(n=38)였지만 6주차 킨텔레스에 반응을 보인 환자 20%(n=84)로 컸다.
이상반응은?
52주차에 킨텔레스를 투여받은 환자 중 19%가 중대한 이상사례를 겪었다. 위약군은 13%였다. 주로 비인두염과 상기도감염·부비강염·요도감염 등 감염 이상반응이 보고됐다. 대부분은 감염 치료 후 약을 계속 투여받았다.
임상시험 52주차 2건의 심각한 감염 이상반응이 있었지만 심각한 감염 발생률은 유의하게 증가하지 않았다. 심각한 감염 이상반응은 주로 결핵과 패혈증, 살모넬라 패혈증, 리스테리아 수막염, 거대 세포바이러스 대장염 등이었다.
킨텔레스 실제 사용례가 DB화된 게 있나요?
실제 사용례라 할 수 있는 '리얼월드 데이터'는 미국과 독일, 프랑스 데이터 등 3가지 정도가 공개됐다.
데이터를 살펴보면 킨텔레스의 약효가 완전하게 발현되기까지 시간이 필요하다는 점을 알 수 있다. 그 기간을 어떻게 채워 나갈지 잘계획할 필요가 있다.
프레드니손 같은 스테로이드 제제를 쓰는 것도 방법이다. 킨텔레스의 약효 발현 시간은 'GEMINI' 연구에서 보듯 치료 6주 시점에서 나타났다. 궤양성 대장염은 반응이 조금 더 빨랐다. 크론병은 특히 발현 시간이 더 걸렸다. GEMINI 연구에서도 10주, 14주차에 반응이 나타났다. 그렇기 때문에 킨텔레스를 서너번 투여하고 효과가 없다고 중단해서는 안된다. 6개월 이전에 킨텔레스의 효과를 서둘러 판단하지 않아야 한다.
독일 데이터는 대장염과 크론병 환자 모두 비슷한 효과를 보였다. 크론병보다 궤양성 대장염이 더 결과가 좋았던 다른 데이터와는 다른 점이 흥미롭다. 미국 데이터에서는 킨텔레스의 안전성을 확인할 수 있다. 베돌리주맙의 주입과 관련된 반응(IRR) 중 치료 중단으로 이어지는 중증 반응은 1000건의 투여 중 1건 정도 밖에 없었다. 항체 생성도 상당히 드물었다. 더욱이 항체가 생성된 경우에도 효과가 떨어지지 않았다.
킨텔레스의 경우 TNF-α 억제제와 같은 한계가 있지는 않았나?
직접적인 비교연구는 없다. TNF-α 억제제, 항인테그린제제와 관련한 연구가 있어서 결과가 나오면 구체적인 답이 나올 것 같다. 현시점에서는 약 5000명의 환자가 등록된 레지스트리 데이터와 비교할 수 있다. 감염 위험이나 종양 발병 위험 모두 커지지 않았다. 장내균이 조금 증가했는데 킨텔레스 사용 전 클로스트리듐에 감염됐었는지 확인할 필요가 있다. 물론 감염 부분은 관리할 수 있다.
킨텔레스가 한국에서는 TNF-α 억제제 치료 실패 후 투여하는 2차 치료제로 허가받았다.
의사 입장에서 선택할 수 있는 치료 옵션이 많은 것은 바람직하다. 킨텔레스가 2차 치료제로 급여되는 곳은 한국만은 아니다. 바이오시밀러의 등장으로 TNF-α 억제제 가격이 저렴해 재정측면에서 킨텔레스가 1차 치료제로 급여가 되지 않는 이유가 되기도 한다.
TNF-α 억제제 치료실패를 경험한 환자의 경우 킨텔레스에 대한 효과가 낮아질 수 있어 TNF-α 억제제에 노출되기 전 킨텔레스를 써야 하는 할 수도 있다. 현재 한국에서는 불가능한 옵션이다.
환자의 1/3은 TNF-α 억제제를 써도 반응하지 않고 나머지 1/3은 반응이 없어진다. 킨텔레스는 한국의 급여기준에 따라 TNF-α 제제로 효과가 없는 이런 환자에게 투여될 것이다.
킨텔레스가 TNF-α 제제의 한계를 뛰어넘는 차세대 신약이라고 봐도 되나?
킨텔레스의 등장은 궤양성 대장염과 크론병 치료에서 큰 진척이다. 특히 단독요법으로 쓸 수 있어 매력적인 치료옵션이다. 차세대 치료제라기보다는 또다른 옵션이라고 보면 될 듯하다. 약효가 발현될 때까지 시간이 걸린다는 점은 약점이다. 약효가 발현되기까지 코르티코스테로이드와 TNF-α 억제제, 칼시뉴린 억제제 등을 병용해 관리할 수 있다.
