기초의학 연구 매진...유승연·김소운·김영광·유혜정·김한규 수상

2021년 기초의학신진학술상 수상의 영예는 유승연 울산의대 임상강사(서울아산병원 병리과)·김소운 경희의대 임상조교수(경희대병원 병리과)·김영광 연세의대 약리학교실 강사·유혜정 고려의대 해부학교실 조교·김한규 가톨릭의대 기초MD 조교가 안았다. 

대한의사협회는 4월 25일 제73차 정기 대의원 총회 개회식에서 제28회 기초의학신진학술상 시상식을 열고 기초의학 연구에 매진하고 있는 5명의 수상자를 시상했다.

유승연 임상강사의 수상 논문은 '대장암 종양면역미세환경에 대한 면역조직화학염색 슬라이드 이미지 분석 기반의 정량적 고찰'.

이 연구는 종양 조직에 대한 CD3·CD8 면역조직화학염색 이미지에서 기계학습 기법을 통해 종양과 기질을 구분함으로써 종양 내 기질 분율을 계산하고, 종양침윤림프구의 수를 정량하는 분석 파이프라인을 구축했다. 

유승연 임상강사는 이를 서울대병원에서 대장암 근치적 절제술 후 2기 고위험군 또는 3기로 진단, 옥살리플라틴 기반 항암치료를 받은 578명의 환자군을 대상으로 정량화한 측정치를 이용, 군집분석 연구를 수행했다. 

환자들을 다섯 아형으로 분류, 각 아형의 임상병리학적·예후적 특성을 파악한 결과, 대장암의 분자적 아형으로 기존에 정립돼 있는 consensus molecular subtype(CMS)과 1:1 대응 관계를 보인다는 점을 확인했다. 

이런 경향성은 분당서울대병원에서 동일한 조건으로 모집한 283명의 독립적 환자군에서도 재현됐다. 특히 종양 내 기질 분율이 높은 아형이 TNM 병기 및 종양 분화도와 독립적으로 불량한 5년 무재발 생존율에 대한 예측인자라는 점이 두 환자군에서 모두 통계적 유의성을 보였다. 이를 통해 기계학습 기반의 조직 병리 이미지 분석이 종양면역미세환경에 대한 정량적 정보를 얻기 위한 유용한 방식이라는 것과 이런 정량적 정보가 종양의 생물학적 근간을 반영하는 유의미한 정보임을 입증했다.

유승연 임상강사는 이번 연구를 통해 디지털화된 병리 이미지에 대한 기계학습 기반의 정량적 분석을 통해 기존 RNA 염기서열분석 방식에 기반한 대장암의 아형 분류와 일맥상통한다는 결론을 내렸다. 이 연구는 디지털 병리가 단순한 진단 보조 목적뿐만 아니라 종양의 생물학적 근간을 고찰하기 위한 유용한 수단일 수 있음을 입증했다는 평가를 받았다.

김소운 임상조교수는 '진행성 위암 환자에서 면역체크포인트 물질 VSIG4 발현에 따른 예후 예측 분석'으로 기초의학신진학술상 수상자에 이름을 올렸다.

위암 발생률은 1위, 암 연관 사망률은 4위를 차지하고 있다. 수술 절제가 불가능한 진행성 위암 또는 전이성 위암으로 진단을 받은 환자들의 경우 항암화학요법이 일차적인 표준 치료. 각 치료 분야별 최신 지견의 발전에도 국내 진행성 위암은 여전히 1년 미만의 생존 기간을 보이며 예후가 매우 좋지 않은 실정이다.

최근 들어 위암의 분자유전학적인 특징이 알려지면서 진행성 위암의 치료 영역에 표적 항암치료와 면역 항암치료를 시도하고 있으나, 기대만큼 획기적으로 생존율을 향상시키지는 못하고 있다. 위암의 면역항암치료 중 하나인 면역관문 (immune checkpoint) 억제제에 대한 임상연구 결과, 치료 효과는 대체로 다른 암종에 비해 낮은 실정이다. 현재 위암의 면역관문억제제의 대표적인 타겟은 PD-L1/PD-1으로, 이들의 발현 및 결합으로 인해 탈진한 T세포를 활성화시키기 위해 이들의 결합을 막는 억제제의 도입이 다양한 고형암에서 반향을 일으키고 있다. 

현재 이들 이외에도 다양한 면역관문들이 발견, IDO-1, TIM-3, LAG-3 등을 타겟으로 치료제를 개발하고 있다.

김소운 임상조교수는 이러한 면역관문 중 하나인 V-set immunoglobulin domain-containing 4(VSIG4)이 위암세포에 발현 시 발현하지 않는 암세포 환자군에 비해 예후가 현저히 나쁘다는 사실을 밝혀냈다(P<0.001). 또 VSIG4의 발현 시 그렇지 않은 환자군에 비해 종양에 유의미하게 종양침윤림프구(Tumor infiltrating lymphocyte, TIL)의 침윤이 적고 (P=0.02), 조절림프구(Treg)의 비율이 더 높다(P=0.03)는 점도 밝혔다. 이같은 연구결과는 아직 치료제가 정립되지 않은 진행성 위암 환자에서 VSIG4를 타겟으로한 치료제 개발의 기초를 마련하고, 서로 기전이 다른 PD-L1과의 병용치료 가능성을 제시했다는 점에서 평가를 받았다.

김영광 강사는 '딥러닝을 이용한 유전자가위(SpCas9）의 고성능 활성 예측 모델 개발'로 기초의학신진학술상을 수상했다.

이번 연구를 통해 김 강사는 크리스퍼 유전자가위의 가이드 RNA 염기서열과 그 효율을 대량으로 측정해 1만 개 이상의 유전자 가위 활성 데이터를 확보했다. 아울러 최신 딥러닝기법을 이용해 크리스퍼 유전자 가위의 활성을 예측하는 새로운 모델을 만들었다.

기존 유전자가위 활성 예측 모델의 경우 비교적 적은 데이터를 이용해 학습했기 때문에 실험 조건이 달라지는 경우 예측 성능이 떨어지는 문제점을 안고 있다. 이번 연구는 기존 모델에 비해 약 3배 이상 많은 데이터를 확보, 딥러닝 기술을 이용한 학습모델을 구축하고 여러 실험 조건에서도 일관되게 높은 성능을 갖는 모델을 개발하는 데 성공했다는 평가를 받았다.

Cas9 유전자 가위는 유전자 녹아웃 뿐만 아니라 epigenome 수준에서 유전자의 활성을 조절하는 에피지놈 편집, 차세대 유전자편집기술인 염기 편집 등 수많은 파생 기술들에 널리 사용하고 있다. 이번 연구는 이런 기술들에서도 동일하게 예측이 가능하다는 장점이 있다. 기초의학신진학술상 논문심사위원회는 이번 연구는 크리스퍼 유전자가위의 활용 및 이를 통한 기초기술 개발 등에 널리 사용할 수 있는 의미있는 연구라고 평가했다.

유혜정 조교는 '고삐핵 칼슘 의존 분비 단백질 2의 우울증에서의 역할'로 수상의 영예를 안았다.

유 조교는 이번 연구를 수행하면서 고삐핵 유전자 발현분석을 통해 만성 구속 스트레스 학습된 무력감 우울증 동물모델 및 우울증 환자 고삐핵에서 CAPS2 발현이 정상군에 비해 감소된 것을 관잘한 후 고삐핵 CAPS2 발현 감소가 우울증상에 미치는 영향을 확인했다. 아데노연관 바이러스를 제작, 고삐핵에서 특이적으로 CAPS2 발현을 감소시킨 결과, 중요한 우울 증상인 절망감 증상이 나타난다는 사실을 확인했다. 

유 조교는 고뼈핵 CAPS2 발현 감소가 뉴로펩타이드 분비와 고삐핵 하위 부위 활성 변화를 유발해 우울증상을 나타낼 것이라는 가설을 세우고, 고삐핵 하위부위인 각간핵의 신경말단을 전자현미경으로 관잘한 결과, 뉴로폡타이드 분비가 감소해 신경말단의 치밀 소포제 수가 증가한 사실도 확인했다. 또 고삐핵 하위 부위의 활성변화를 관잘한 결과 각간핵과 더불어 우울증상에서 중요한 역할을 하는 모노아민 센터의 활성이 감소한 것을 확인했다.

이번 연구결과는 내즉 고삐핵 CAPS2가 뉴로펩타이드 분비 조절을 통해 각간핵 및 모노아민 센터 활성 조절에 관여해 우울증상에서 중요한 역할을 한다는 것을 규명했다는 점에서 평가를 받았다. 유 조교는 내측 고삐핵 뉴로펩타이드 신호조절이 우울증 연구의 중요한 타깃이 될 수 있음을 제시했다.

김한규 조교는 '대동맥주위 림프절 절제술에서 신경보존을 위한 위아랫배신경얼기의 해부학적 구조 연구'로 기초의학신진학술상 수상이라는 결실을 일궜다.

대동맥주위림프절 절제술을 시행받은 일부 환자에서 자율신경계 손상 합병증으로 배뇨·배변·성기능 장애가 보고되고 있다. 임상에서 이런 합병증을 최소화하기 위한 신경보존적 술식의 필요성이 대두되고 있다. 

김 조교는 골반 내 자율신경얼기의 하나인 위아랫배신경얼기의 해부학적 구조를 밝히고, 이 해부학적 지식을 대동맥주위림프절 절제술에 적용해 신경보존적 술식의 발전에 기여하고자 연구를 수행했다. 

먼저 18구의 시신을 해부해 위아랫배신경얼기를 형태계측학적으로 분석했다. 김 조교는 이를 통해 위아랫배신경얼기가 대동맥주위림프절 절제술을 시행하는 경우 손상받기 쉬운 곳에 위치함을 확인했다. 아울러 대동맥주위림프절 절제술에서 뒤복막을 절개하는 경우 위아랫배신경얼기의 손상을 최소화 할 수 있는 절개 위치를 제시했다.

이 논문은 골반 내 자율신경얼기와 관련된 해부학적 연구를 통해 위아랫배신경얼기와 주변 구조물과의 위치 관계를 밝히고, 이를 보존하기 위한 대동맥주위림프절제술 술식을 제안했다는 점에서 인정을 받았다.

김 조교의 이번 연구는 대동맥주위림프절 수술에 의해 발생할 수 있는 자율신경얼기 손상에 의한 합병증 감소에 기여하고, 대동맥주위림프절 절제술 술식의 발전과 함께 수술 후 환자의 예후 향상을 도모할 수 있을 것이라는 평가를 받았다. 

이영재 기자 다른기사 보기