유한양행 비소세포폐암 치료제 '렉라자' 런칭 심포지엄 지상중계

유한양행의 비소세포폐암치료제 '렉라자(성분명 Lazertinib)'가 7월 1일자로 급여권에 진입했다. 허가부터 급여 등재까지 걸린 시간은 불과 6개월로, 전에 없는 빠른 속도다. 렉라자의 급여등재로 새로운 비소세포폐암 치료옵션이 등장하면서 의료계의 관심도 뜨겁다. 시장의 측면에서는 탄탄한 국내 유통망과 국산 신약이라는 타이틀을 앞세운 렉라자의 공세를, 터줏대감인 타그리소(성분명 Osimertinib)가 어떻게 방어해낼 지가 관전 포인트다. 유한양행은 지난 3∼4일 양일간 대한종양내과학회 의료진을 대상으로 렉라자 런칭 심포지엄을 열었다. [의협신문]이 뜨거웠던 현장의 분위기를 지면으로 전한다.  

[주제 1] EGFR 변이 양성 비소세포폐암의 미충족 수요와 최신 지견
안명주 성균관의대 교수(삼성서울병원 혈액종양내과)

EGFR 돌연변이는 2004년 미국에서 처음으로 밝혀져 주목을 받았다. 그로부터 1년 뒤 내성 돌연변이 T790M이 발견됐다. EGFR 돌연변이는 아시아에서 40∼55%, 서양에서 5∼15% 정도로 나타난다. 

치료제 역사를 보면 2003년에 Gefitinib이 먹는 약으로 처음 개발됐다. Gefitinib은 당시 아주 새로운 약물로 평가 받으며 FDA 허가를 받게 된다. 이어 EGFR T790M 돌연변이가 발견된 2005년 Erlotinib이 모든 환자군에 허가를 받았다. 10여 년이 지난 2018년에는 3세대 치료제로 Osimertinib이 T790M 양성 환자에서 허가됐다. 

EGFR 변이 양성 비소세포폐암 치료에 몇 가지 미충족 수요가 있다. 

거의 모든 환자에서 EGFR TKI 사용 1∼2년 내에 병이 진행되고, 진단 당시 CNS 전이 비율이 24% 정도에서 치료 중간 50% 정도까지, 뇌 전이가 오게 된다. 뇌 전이 치료로는 수술적 제거, 정위방사선수술, 전뇌방사선치료 등이 있지만 뇌 전이 환자의 수명이나 삶의 질을 개선하지 못했다. 또 뇌전이가 있는 경우 환자의 삶의 질이 떨어지고, 신경학적 사망을 비롯, 예후가 불량하고 다른 기관 전이 환자에 비해 전반적 건강 수준이 유의하게 낮았다.

또 다른 미충족 수요는 Brain이다. BBB(Blood Brain Barrier)는 특이한 구조로 되어 있어서 많은 약제들이 통과하지 못한다. 실제로 1세대 TKI인 Gefitinib, Erlotinib, Icotinib은 brain/plasma ratio가 0.2% 정도, 실제로 csf/plasma ratio를 보면 1∼3% 정도밖에 되지 않는다. 그래서 1·2세대 TKI가 BBB를 통과하는 데는 한계가 있다. 3세대 EGFR TKI는 BBB 투과율이 상당히 좋은데 Osimertinib은 Brain/plasma Cmax ratio가 3.41정도이고, 렉라자는 Kp,uu가 0.29 정도로 Brain/plasma가 상당히 좋다. 3세대 EGFR TKI만 단독으로 보면 Osimertinib은 Intracranial ORR이 50∼70% 정도로, Intracranial DOR은 15개월 정도로 보고됐다. 

렉라자는 Intracranial ORR이 54.5% 정도로 보고돼 BBB를 통과하는 새로운 약제의 결과는 상당히 좋다고 볼 수 있다. 뇌 뿐 아니라 연수막 전이는 더 예후가 나빠 치료를 하지 않으면 3개월 내에 사망한다. CSF/Plasma를 보면 AZD3759는 100%, Osimertinib은 16%였고 렉라자는 preclinical data는 없지만, CSF로 충분히 들어간다고 생각된다.

마지막으로 EGFR TKI 치료 후의 내성이 매우 다양하다는 것도 해결해야 할 숙제다. 내성 기전으로 T790M 외에도 여러 가지가 있고 2차 치료로 Osimertinib을 썼을 때 렉라자도 거의 비슷하게 T790M이 없어지거나 C797S가 나오는 등 다양한 내성이 생긴다. 1차 치료로 Osimertinib을 쓰게 되면 더 복잡한 내성 기전이 나타난다. 'EGFR 변이 환자를 어떤 식으로 순차 치료할 것인가'도 중요한 화두다. 

Lazertinib은 현재 1차 치료로 임상 3상을 진행 중이다. 이 과정에서 발생할 수 있는 내성기전을 어떻게 극복할 것인가도 또 다른 미충족 수요가 될 것이다. 현재 Osimertinib 치료 이후 생기는 내성을 극복하기 위해 Lazertinib와 Amivantamab 병용요법, Patritumab Deruxtecan 등의 약제가 속속히 개발되고 있고, 임상 결과 또한 상당히 좋게 나타나고 있다. 

[주제 2] EGFR 돌연변이 치료의 새로운 시대:렉라자
조병철 연세의대 교수(연세암병원 폐암센터장)

전임상 연구 결과 Lazertinib은 정상 EGFR과 돌연변이 EGFR을 구별하는 선택성이 우수하다. 특히 Lazertinib의 타겟이 되는 EGFR T790M, Del19, L858R 같은 엔자임에는 Osimertinib과 유사한 억제 효과를 보여준다. 반면 정상 EGFR에 대해서는 Osimertinib 대비 억제효과가 적다. 

Lazertinib은 동물 모델 실험에서 단일(Del19 mutation) 및 이중(L858R/T790M) 돌연변이에 대해 우수한 항종양 효과를 나타냈다. EGFR 돌연변이 양성 환자의 40∼50%에서 뇌전이가 나타난다. 때문에 약제의 뇌 투과도는 매우 중요하다. Lazertinib는 뇌 전이 동물모델에서 높은 뇌 투과도와 생존기간 증대 효과를 보였다. 

Lazertinib는 야생 EGFR에 대해 억제 효과가 적어 낮은 피부 독성을 보인다. 동물 모델에서 Lazertinib와 Osimertinib 75mg/kg를 투여했을 때 피부 독성 면에서 두 약제 간의 차이가 있었다. 

임상1/2상인 LASER201에서 Lazertinib은 우수한 항종양 효과를 입증했다. 

Lazertinib 240mg 용량군에 배정된 환자(78명) 중 T790M 돌연변이 양성 환자(76명)에 대한 독립 중앙 검토 평가 결과, 객관적반응률(ORR)은 58%였으며 질병통제율(DCR)은 89%, 무진행 생존기간 중앙값(mPFS)은 11.0개월이었다. 전체 용량군 T790M 돌연변이 양성 환자(162명)에서 객관적반응률(ORR)은 59%, 무진행생존기간 중앙값(mPFS)은 10.9개월로 큰 차이는 없었다. 실질적으로 240mg Osimertinib의 데이터와 유사하게 early dose cohort에서도 항종양 효과를 보이는 데이터이다.

시험자 평가에 따른 데이터 또한 독립 중앙 검토 평가 결과와 큰 차이가 없었다. 240mg 용량군에 배정된 환자(78명) 중, T790M 돌연변이 양성 환자(76명)에서 객관적 반응률(ORR)은 72%, 무진행생존기간 중앙값(mPFS)은 13.2개월이었다. 전체 용량군 T790M 돌연변이 양성 환자(162명)에서 객관적 반응률(ORR)은 68%, 무진행 생존기간 중앙값(mPFS)는 11.0개월이었다.

240mg 용량군에서 측정 가능한 뇌전이가 확인된 환자의 두개강 내 객관적 반응률은 독립 중앙 검토(7명)에서 71%, 시험자 평가(9명)에서 78%, 평가 가능한 뇌전이가 확인된 환자의 두개강 내 무진행생존기간 중앙값은 독립 중앙 검토(24명)에서 16.4개월, 시험자 평가(40명)에서는 아직 도달하지 않았다. 이로써 Lazertinib의 우수한 두개강 내 항종양 효과를 확인했다. 특히 가장 짧은 무진행생존기간 중앙값(mPFS)으로 보고된 환자가 14개월이기 때문에 아주 유망한 데이터를 보여줬다고 생각한다.

더불어 Lazertinib은 높은 안전성 프로파일을 보유하고 있다. 전체 용량군(181명)에서 발생한 대부분의 이상반응은 1∼2등급의 경증이었다. 3등급 이상의 치료관련 이상반응(TEAE)는 5%의 환자에서 보여질 정도로 매우 안전한 약제라고 말할 수 있다. 240mg을 투여받은 환자(78명)의 안전성 프로파일에서는 3등급 이상의 TEAE는 28%, 3등급 이상의 약물 관련 TEAE는 8%로 그동안의 EGFR TKI와 유사했다.

심독성은 Lazertinib이 가진 중요한 장점이다. 심전도 QTc간격 연장은 전체 용량군에서 3%(6명), 240mg 용량군에서 5%(4명)에서 나타났으나 모두 1등급으로 경증이었으며 임상적으로 의미 있는 좌심실 박출률의 감소(10%이상 감소하여 절대값이 50%미만인 경우)는 발생하지 않았다. 

비임상 및 임상 1/2상 결과를 통해 Lazertinib은 EGFR T790M 변이 양성 비소세포폐암 2차 치료제로서 뛰어난 항종양 효과와 우수한 안전성 프로파일을 보이는 것으로 평가됐다. 

[주제 3] 폐암의 분자학적 진단과 바이오마커
심효섭 연세의대 교수(세브란스병원 병리과)

병리 진단은 샘플링부터 시작해서 조직학적인 진단, 세포학적 진단을 통해서 조직학적 유형을 나눠야 하고 그 샘플을 이용해서 분자진단이 이뤄지고 있기 때문에 병리 분자진단을 통합적으로 접근하는 것이 필요하다. 

최근 다양한 신약이 개발되면서 안전성과 유효성을 예측할 수 있는 바이오마커와 테스트도 다양하게 개발되고 있다. 특히 폐암은 타겟이 많고 약물도 빠른 속도로 업데이트 되면서 검사 항목도 늘어나고 있다. 처음에는 EGFR 돌연변이 검사 하나였지만 이제는 검사법들이 늘어나 필수 검사로 ALK, PD-L1 검사 등이 승인되며 급여가 가능한 상황이다.

폐암의 유전자 변이는 굉장히 다양해서 SNV, Indel, Fusions, Splice variants, Amplification들이 잘 보고 돼있고 이런 것들을 살펴보기 위해 대상이 되는 물질이 DNA, RNA, Protein이냐에 따라서 적절한 방법을 선택을 해야 한다. 최초 진단시에 유전자 변이가 다양하고 내성이 생길 수도 있기 때문에 분자 진단에 대한 고민은 계속되고 있는 상황이다. 

국내에서 EGFR과 관련돼 승인 및 급여 적용을 받은 검사들로는 PANAMutyperTMR EGFR, Cobas EGFR Mutation Test v2, Genes Well ddEGFR Mutation Test가 있다. 최근에는 NGS도 임상 3상에 들어옴에 따라 Multi gene panel testing이 가능하게 됐다. 

모든 폐암 환자들이 바이오마커 테스트를 하진 않는다. NCCN 가이드라인에서 가장 중요하게 보는 요소는 Stage와 Histologic type이다. 모든 가이드라인에서 일차적으로 Stage가 진행된 환자들을 대상으로 하고 Histologic type으로 나누는 것을 중요하게 생각한다. 특히 NCCN 가이드라인 카테고리1 EGFR, ALK, PD-L1이라던지 Adenocarcinoma Component가 있거나 소위 말하는 NSCLC 타입에 대해서는 바이오마커를 필수적으로 테스트한다. 근래에는 폐암 초기 단계에서 수술로 제거하더라도 재발이 잦기에 병기가 진행된 환자에서 머물러 있던 바이오마커 테스트가 초기 단계로 확장될 것으로 예상되기도 한다.

그러나 각 기관별로 상황이 다르기 때문에 주치의와 병리과 간의 다학제적 토의가 필요하고 기관에서 최소한의 알고리즘을 결정해 한정된 샘플을 효율적으로 사용할 수 있도록 해야 한다. 병리과 입장에서는 필수적인 검사를 한 번에 진행하기 위해 Reflex test를 하는 것이 최선이 아닐까 하는 결론을 많이 언급하고 있다.

[주제 4] 비소세포폐암 표적 치료제에 대한 새로운 예측 바이오 마커
이윤규 성균관의대 교수(강북삼성병원 종양혈액내과)

국내에서 표준 진료 지침은 EGFR 변이가 있으면 1·2세대 EGFR TKI를 쓰고 나서 T790M이 나오면 3세대 치료제로 넘어간다. 1·2세대 TKI를 투약하고 나면 40∼55% 환자들이 EGFR T790M 돌연변이가 생기기 때문이다. 

T790M 돌연변이는 EGFR 엑손 20의 790번 자리에 과오 돌연변이(Missense Mutation)로 Threonine(T)이 Methionine(M)로 바뀌게 되는 것을 의미한다.

2005년 NEJM 리포트에서 T790M 내성이 생기면 EGFR과 잘 바인딩 되지 않아 내성이 생기는 것이라고 했는데, 실제 연구에서 1·2세대 TKI들이 L858R, T790M이 있는 환자에서 잘 바인딩한다는 데이터를 보여줬다. 바인딩 외의 ATP가 들어가야 하는 EGFR 바인딩 포켓에 T790M 돌연변이가 생기면서 ATP affinity가 갑자기 Wild Type처럼 올라간다는 리포트가 있었다.

1세대 EGFR TKI인 Gefitinib, Erlotinib은 개발 당시 EGFR Receptor를 타겟으로 하는 약제로, 2세대 EGFR TKI인 Afatinib, Dacomitinib은 Irreversible Covalent(Cys797) 형태로 발전했지만 실제 타겟은 EGFR과 HER2, HER4까지 커버하기 때문에 임상적 한계가 분명했다. 반면 Lazertinib은 EGFR 돌연변이에 선택성이 높은 3세대 EGFR TKI 제제이다. 

국립대만대학병원에서 301명을 대상으로 진행한 데이터에서도 T790M을 더 많이 발현시키는지 알 수 있다. 이 데이터에서는 여성보다 남성에서 3배 이상 많았고, L858R보다 엑손19 결손시 2배 이상 T790M을 많이 발생시켰다. 대만에서도 2세대 EGFR TKI 제제보다 1세대 Gefitinib을 사용했을 때 T790M이 잘 발현된 것이 확인됐다. 특이한 것은 점 1세대 EGFR TKI 제제를 13개월 이상 장기로 노출됐을 때 T790M 발견 확률이 높았다. 

최근에는 Plasma based cell free DNA 검사를 하는 추세다. Gefitinib 또는 Afatinib을 사용한 환자 중 ddPCR 방법으로 EGFR 돌연변이를 검사했을 때 1세대 EGFR TKI 제제는 56%, 2세대 EGFR TKI 제제는 34% 정도 됐다. 어떤 방법을 사용하더라도 2세대 TKI 보다 1세대 TKI를 사용했을 때 T790M 발현이 잘 되는 것을 확인했다. 또 다른 스터디에서는 Initial Metastatic Sites(p=0.015)가 많이 됐거나 Liver Metastasis (OR 3.4, p=0.017)가 있는 환자에서 T790M이 많이 발현된 것을 확인했다. 

EGFR TKI와 PD-L1 데이터의 상관관계는 어떨까. PD-L1<1%, PD-L1 1-49%, PD-L1≥50% 나누어서 EGFR TKI 제제의 Response Rate을 비교했다. PD-L1의 발현율이 높을수록 EGFR TKI 반응, T790M의 발현 비율도 떨어졌다.