서울대병원 연구팀-미국 잭슨 랩 유전의학연구소 연구협력
신경교종 재발 시 종양세포 변화…3가지 특이적 표현형 나타나
재발 시 유전자·세포환경 변화, IDH 돌연변이 상태에 좌우돼
미만성 신경교종이 재발하면 종양세포에 뚜렷한 변화가 나타나고, 그중 특정 표현형을 가진 종양은 예후가 좋지 않다는 사실이 밝혀졌다. 이 표현형에 대해 표적치료를 실시하면 질환의 진행을 지연시킬 것으로 기대된다.
서울대병원 신경외과(백선하 교수, 문효은 박사) 및 미국 잭슨 랩 유전의학연구소(로엘 페어락, 프레드릭 판 박사) 공동연구팀은 세포의 유전적 진화 및 미세환경 상호작용에 따라 신경교종 진행이 좌우된다는 연구 결과를 국제 학술지 <CELL(IF: 41.582)> 최신호에 발표했다.
뇌내 성상세포의 종양으로 발생하는 '미만성 신경교종'은 수술이나 방사선치료 후에도 재발과 악화가 빈번한 난치성 질환이다. 하지만 이 같은 치료 저항성의 원인이 무엇인지 그동안 알려진 바가 적었다.
연구팀은 신경교종 재발 전후 유전자 및 세포구성의 변화를 확인하기 위해 2018년 GLASS 컨소시엄에서 수집된 종단 분석 데이터를 확장해 신경교종 환자 304명의 재발성 종양세포 데이터를 다각도로 분석했다.
그 결과, 신경교종 재발 시 종양세포는 유전적 및 세포학적으로 변화하며 세포 내 미세환경 상호작용에도 변화가 있는 것으로 확인됐다.
나아가 이 변화로부터 신경교종의 '예후인자'로 활용 가능한 특정 표현형들을 발견했다는 점에서 의미가 크다고 연구팀은 강조했다.
재발성 종양에서 나타난 변화는 ▲신경세포(neuronal) ▲중간엽(mesenchymal) ▲증식성(proriferative)이라는 3가지 표현형으로 그룹화할 수 있었다. 각 표현형은 IDH 유전자의 돌연변이 상태에 따라 형성됐으며, 서로 다른 특징과 생존율을 가진 것으로 나타났다.
신경세포 표현형은 IDH 변이가 없는 신경교종에서 나타나는 형태로, 환자의 생존율과는 관련이 없었다. 신경세포(뉴런) 간 신호 전달이 활성화된 것이 특징이다.
중간엽 표현형은 IDH 변이가 없는 신경교종에서 나타나지만 환자 생존율이 낮다. 이는 중간엽 골수세포 및 종양세포 간 상호작용으로 인해 종양이 중간엽에 전이된 경우로, 미세혈관의 증식과 세포 괴사가 관찰되는 것이 특징이다.
증식성(proriferative) 표현형은 IDH 변이가 없는 신경교종을 비롯해 CDKN2A 유전자가 결핍됐거나 과돌연변이 상태인 IDH 변이 신경교종에서도 나타날 수 있다. 이 표현형 또한 환자 생존율이 낮으며, 신생세포가 증식하여 종양의 성장이 활발하다는 점이 특징이다.
이 결과는 미만성 신경교종의 진행을 이해하는 새로운 가이드라인을 제공하며, 환자의 질병 궤도를 파악하고 재발성 종양에 대한 임상적 의사결정을 안내하는 데 도움이 될 것이라고 연구팀은 강조했다.
백선하 교수(서울대병원 신경외과)는 "미만성 신경교종의 치료 저항성은 환자의 삶의 질을 개선하기 위해 극복해야 하는 중요한 과제"라며 "종양세포가 유전 및 미세환경적 요인에 의해 변화한다는 사실을 바탕으로 난치성 질환으로 알려졌던 신경교종의 치료반응 예측 모델을 구축할 수 있을 것으로 기대된다"고 말했다.
