간암 섬유아세포 분비 'SPP1' 항암제 내성 유발 기전 첫 규명
'혈액 내 SPP1 발현 정도' 치료 반응·예후 예측 바이오마커 확인
조효정·은정우 아주의대 교수팀, 'Cancer communications' 게재
간암치료제 소라페닙·렌바티닙에 대한 내성 문제 해결의 실마리를 찾았다.
조효정·은정우 아주의대 교수팀(아주대병원 소화기내과)은 간암치료제 소라페닙·렌바티닙의 내성을 극복하고, 항암제 치료효과를 높이는 새로운 방법을 찾았다고 밝혔다.
간암 치료에는 수술, 색전술, 약물치료 등이 이뤄진다.
수술이 어려운 진행성 간암 환자의 경우 암 진행을 억제하는 1차 전신 치료제로 소라페닙, 렌바티닙 등 티로신 키나아제 억제제 및 면역항암제를 사용한다. 하지만 소라페닙·렌바티닙 사용시 내성으로 인해 진행성 간암 환자의 10∼20%에서만 치료효과가 나타나는 게 문제였다.
연구팀은 간암세포 주변의 암 관련 섬유아세포가 간암세포의 성장을 돕고 항암제 저항성 유발에 주된 역할을 하는 점에 착안해, 이들 간암 섬유아세포가 소라페닙·렌바티닙의 내성 유발에 미치는 영향과 기전 규명에 나섰다.
연구 결과 간암 섬유아세포에서 분비하는 'SPP1'이란 물질이 간암세포 표면의 인테그린과 결합해 종양 활성 경로인 RAF/ERK/STAT3 및 PI3K/AKT/mTOR 신호를 활성화시킴으로써 항암제 내성을 유발했다. 또 간암 섬유아세포 유래 SPP1이 간암세포의 전이와 침습에 중요한 역할을 하는 상피중간엽 전이를 촉진하는 것을 확인했다.
실제로 이런 SPP1에 대한 억제제를 병용 투여시, SPP1로 인해 유발한 소라페닙·렌바티닙 항암제에 대한 내성 및 상피중간엽 전이가 억제됐다.
특히 소라페닙 및 렌바티닙 치료 후 혈액 내 SPP1 발현이 높은 환자들이 발현이 낮은 환자들에 비해 전체 생존 기간 및 무진행 질병 생존 기간이 짧았다. 즉, '혈액 내 SPP1 발현 정도'가 치료 반응 및 예후를 예측하는 혈액 바이오마커로 유용하다는 것을 처음으로 규명했다.
연구팀은 이 연구 성과를 종양생물학분야의 세계적 권위지인 <Cancer communications>(IF: 15.283) 4월호에 게재했다. 논문 제목은 'Cancer-associated fibroblast-derived secreted phosphoprotein 1 contributes to resistance of hepatocellular carcinoma to sorafenib and lenvatinib(간암의 소라페닙 및 렌바티닙 내성 발생에 간암 섬유아세포 유래 SPP1이 기여)'.
조효정 교수는 "소라페닙과 렌바티닙은 다양한 암 활성 경로를 억제하는 효과로 진행성 간암 환자에게 주된 표적치료제로 사용하고 있지만, 내성으로 인해 많은 환자에서 치료반응이 없는 문제를 해결코자 이번 연구를 시행하게 됐다"라며 "연구 결과 항암 치료제의 내성, 간암세포의 전이 및 침습에 중요한 역할을 하는 SPP1이 간암 섬유아세포로부터 분비되는 것을 확인했다. SPP1 억제제 등을 이용한 새 치료법 개발에 기여하기를 바란다"라고 말했다.
