정인경 KAIST 교수·김태유 서울의대 교수 연구팀, '셀 리포츠' 연구결과 발표
AI 기반 알고리즘 활용…암 세포 조절 기전 통해 특정 종양유전자 과발현 현상 규명
환자 특이적 약물 반응·예후 예측…맞춤형 정밀의료 적용 원천기술 확보 단초 제공
한국인 대장암 환자 3차원 게놈 지도가 처음으로 만들어졌다.
정인경 KAIST 교수(생명과학과)·김태유 서울의대 교수(서울대병원 혈액종양내과·서울대 암연구소) 연구팀은 인공지능 기반 알고리즘을 활용, 한국인 대장암 환자의 3차원 게놈 지도를 최초로 제시했다. 또 이를 토대로 암 세포 특이적인 유전자 조절 기전을 통해 특정 종양유전자들이 과발현되는 현상을 규명했다.
1차원적 게놈 서열 분석에 기반한 현재의 암 유전체 연구는 종양유전자들의 과발현 기작을 설명하는데 한계가 있었다. 하지만 3차원 공간상에 게놈이 어떻게 배열되는지를 분석하는 3차원 게놈(3D genome) 구조 연구는 이런 한계를 극복할 수 있게 한다.
이번 연구는 정상 세포에서는 존재하지 않는 암 세포 특이적 염색질 고리(chromatin loop) 구조가 유전자 발현 촉진 인자인 인핸서와 종양유전자 사이의 상호작용을 형성해 과발현을 유도하는 인핸서 납치(enhancer-hijacking) 현상에 초점을 두고 진행했다.
김규광 KAIST 박사과정(생명과학과)이 주도한 이번 연구는 게놈 간의 공간상 상호작용을 측정할 수 있는 대용량 염색체 구조 포착 Hi-C(High-throughput Chromosome Conformation Capture) 실험 기법을 활용해 대장암 3차원 게놈 지도를 작성하고 대장암 특이적 3차원 게놈 변화를 환자 개개인별로 분석할 수 있는 인공지능 기반 알고리즘을 개발했다. 연구팀은 이를 통해 광범위한 규모의 3차원 게놈 구조 변화와 이로 인한 다양한 종양유전자의 활성화를 확인했다.
연구팀은 이번 연구를 통해 암 특이적 3차원 게놈 구조의 변화로 인한 종양유전자 활성 기작을 명확히 제시했으며, 이로 인한 환자 예후와 약물 반응 등 임상적인 특성과의 연관성까지 제시해 맞춤형 정밀의료에 적용할 수 있는 원천기술 확보에 단초를 제공했다.
지금까지 암 세포주에 대한 3차원 게놈 구조 연구는 일부 보고됐으나, 대규모 환자 암조직에 대한 연구는 조직 내 세포 이질성, 종양 순도, 암세포 이질성 등의 문제로 인한 정밀 암 특이적 3차원 게놈 구조 분석의 한계로 수행되지 못했다.
이번 연구에서 연구팀은 AI 기반 알고리즘으로 환자 개인 종양 조직으로부터 얻어진 복잡한 신호를 해석했다. 그 결과 최대 규모인 환자 40명의 종양 조직과 인접한 정상 대장 조직을 사용해 3차원 게놈 지도를 작성했다.
DNA 서열정보를 보여주는 전장유전체 지도의 경우 다양한 인종에 대해 생산되고 있고 한국인의 전장유전체 지도도 이미 개발됐지만, 한국인 3차원 게놈 지도, 특히 종양 조직에 대한 3차원 게놈 지도는 이번 연구에서 처음으로 제시됐다.
연구 결과는 국제 학술지 <셀 리포츠>(Cell Reports·IF=9.995) 7월 13일자에 게재됐다. 논문명 'Spatial and clonality-resolved 3D cancer genome alterations reveal enhancer-hijacking as a potential prognostic marker for colorectal cancer'.
김태유 교수는 "이런 결과는 개별 암 환자들마다 서로 다르게 나타나는 종양 이질성을 이해하는 데 매우 중요한 요소가 될 수 있으며, 이를 이용한 환자 맞춤형 치료 연구의 시발점이 될 것"이라고 설명했다.
정인경 교수도 "기존의 점돌연변이나 유전체 변이만으로는 설명이 어려운 암 유전체를 3차원 게놈 구조 관점에서 재해독하고 신규 암 타깃을 발굴할 수 있는 수 있는 새로운 접근법을 제시했다"라고 의미를 밝혔다.
