| 세션Ⅰ Resolor® for Chronic Constipation, is it really different and safe? |
세계 41 곳의 지역에서 26만 1040명을 대상으로 진행한 연구에서 만성변비의 유병률은 14%까지 나타났고, Rome III criteria를 적용한 연구에는 7%까지 나타났다. 유병률은 고령, 사회·경제적 지위가 낮을수록 증가한다. 만성변비는 여성(OR 2.22)에서 더 발현되며, 과민성 대장증후군(OR 7.98)의 동반을 호소하는 환자가 있었다(Am J Gastroenterol. 2011;106:1582-91).
Diagnosis and Treatment of Chronic Constipation : European Perspective
유럽 가이드라인은 변비치료를 그 원인에 근거해 다른 질환으로 인한 경우에는 그 질환을 치료하고, 약제로 인한 것이면 약제복용은 중단하고, 만성 기능성 변비일 시에는 환자교육, 완하제의 처방을 권유한다(Neurogastroenterol Motil 2011).
Muller등이 참여한 유럽연구에서 완하제 사용에 대한 만족도를 연구했는데 1/3 가량의 환자만이 매우 만족하거나, 만족스럽다고 답했다. 보통이거나 불만족스럽다고 답한 2/3 정도의 환자의 이유로는 약제의 효과, 안전성, 부작용에 관한 염려 때문이었다.
Prucalopride: Highly Selective 5-HT4 Agonist
Prucalopride는 5-HT4수용체 효능제이다. 이전에 개발된 5-HT4 수용체 효능제들은 다른 수용체에도 작용 하는 것 때문에 안전성 문제가 있었다. Cisapride는 QT prolongation로 인한 부정맥을 유발하고 Tegaserod는 임상 데이터베이스에서 위약과 비교해 심혈관계 관련 문제로 사용을 금했다.
Prucalopride, Cisapride, Tegaserod는 모두 5-HT4수용체 효능제이지만 화학적 구조는 서로 다르다. 이 사항은 중요한데, 그 이유는 다른 구조는 다른 특이성(specificity)을 갖기 때문이다. Prucalopride와 Cisapride의 수용체 선택성을 알아보는 연구에서 5-HT4와 hERG의 친화력의 차이가 Prucalopride는 매우 크게 나왔다<그림 1>.
5-HT4와 hERG의 친화력의 차이가 적을 수록 QT prolongation로 인한 부정맥이 나타나기 쉽다. Prucalopride, Cisapride, Tegaserod의 결합 친화력을 조사한 연구에서도 Cisapride, Tegaserod의 5-HT4결합 친화력(pKi)과 h-ERG 와의 친화력 차이가 낮은 반면 Prucalopride는 h-ERG나 다른 5-HT 수용체에 의미 있는 친화력을 나타내지 않았다(NeurogastroenterolMotil 2008; 20: 99-112).
Prucalopride: Pivotal Trial Design
1999년부터 2001년까지 미국과 유럽 등에서 1,924명의 만성변비환자에게 12주동안 위약, Prucalopride 2 mg, Prucalopride 4 mg을 투여한 연구를 진행했다. 이 연구에 등록된 환자는 만성변비 유병 기간이 20년인 환자들로, 기존 Laxative 투여에 만족하지 못하는 환자들이 83% 정도였고, 완하제 없이는 배변을 주에 한번도 보지 못하는 환자들이 40.2%나 됐다.
연구 결과 위약군에 비해 Prucalopride 2 mg, Prucalopride 4 mg 투여군에서 통계적으로 유의한 증상에 대한 효과(spontaneous, complete bowel movement)가 나타났다. 부작용에서는 복통과 두통 증상이 가장 흔하게 나타났고 심혈관 질환은 위약과 비교하여 유의한 차이점이 나타나지 않았다. 복통과 두통의 부작용은 복용 첫 날을 제외한다면 위약과 유사하게 도출됐다(N Engl J Med. 2008;358:2344)<그림 2>.
Prucalopride: Long Term Efficacy
1455명의 만성변비 환자를 대상으로 Prucalopride의 장기적인 효과를 알아보는 연구를 진행했다. 18개월 동안 Prucalopride 복용 한 환자들의 PAC-QOL을 측정했다. 이 때 환자들을 만족도가 18개월 동안 유지됐다. 복통이나 두통으로 인한 약제사용 중지는 5% 이내로 나타났다.(Aliment. Pharmacol. Ther. 2010; 32: 1113-23).
Prucalopride: In the Elderly Efficacy
고령에서 만성변비는 빈번하게 나타난다. 고령에서 Prucalopride의 효과, 안전성, 내약성을 평가하는 연구를 진행했다. 환자의 평균연령은 83세였고 88%의 환자는 심혈관질환의 병력이 있었다. 위약군과 Prucalopride 투여군에서 vital sign, QT interval관련 ECG, 부정맥은 차이점을 나타내지 않았다(NeurogastroenterolMotil. 2009;21:1256).
Conclusion
Prucalopride는 만성 변비 환자들을 대상으로 진행 된 연구에서 Placebo 대비 유의한 효과를 보였다. 잔변감 없는 배변 횟수의 증가, 자발적인 배변 횟수의 증가 뿐 아니라 변비의 전반적인 증상을 완하시켜 줬다.
주로 나타난 부작용은 두통과 소화기 증상(복통·어지러움·설사)이었고, 주로 치료 초기에 나타나고 수 일 이내에 증상이 사라진다. QT 연구를 통하여 안전성에서 위약군과 Prucalopride 투여군에서 유의한 차이가 나타나지 않았다.
고령 대상 Phase II study에서 위약군과 Prucalopride 투여군의 ECG parameter나 홀터 모니터링에서 pro-arrhythmic 증상은 유의한 차이가 나타나지 않았다.
|
Q : 심혈관계에 관한 Prucalopride의 안전성을 여러 번 강조하셨습니다. 강연에서 prucalopride사용에 관련한 부작용으로 두통을 언급하셨는데 여기서의 두통은 얼마나 심하며 어느 정도 지속되나요? A : 연구에서 Prucalopride를 사용할 때 두통이 25% 정도로 높게 발현했지만 위약군에서도 높게(15%) 나타났습니다. 하지만 대부분의 환자는 약제를 복용하는 첫날 두통을 호소했고 이는 2~3일 내로 사라졌습니다. 여기에서 나타나는 두통은 가벼운 증상입니다. Q : 약제의 사용이 여성에게 국한되어 권장되는데 무슨 차이가 있나요? A : 남성에서 효과가 없는 것은 아니었습니다． 다만 일반적으로 여성 만성변비 환자가 더 많고 남성 만성변비환자는 비교적 연구참여를 꺼려하다보니 실제 연구에 참여한 환자의 숫자가 성별에 따라 차이가 나타났습니다. 연구에 참여 했던 환자의 13%가 남성이고 87%가 여성이었습니다. 약제의 효과는 성별에 관계없이 유사하게 나타납니다. 캐나다를 포함한 일부 국가에서는 남성 만성변비 환자에게도 Prucalopride 사용을 권장합니다. 향후 남성 환자에 관한 데이터가 더 많이 요구되겠습니다. Q : 복합요법에서 어떤 약제의 사용이 최선입니까? A : 실제 임상에서 환자에게 단독요법이 최선일 것입니다. 하지만 환자의 상황에 따라서 Prucalopride와 다른 완하제를 사용할 수 있습니다. 두 가지 가능성이 있는데 하나는 Prucalopride의 기전이 다른 약제와 다르기 때문에 복합적 요인이 있는 환자에게 사용할 수 있습니다. 다음 경우는 중증의 만성변비 환자에게 1~2 주 동안 Prucalopride를 사용한 다음 경과를 지켜보고 복합 요법을 사용할 수 있겠습니다. 한 연구에 따르면 Prucalopride는 중증변비 환자에게도 효과를 나타내었습니다. |
| 세션Ⅱ Asian Constipation Data and Pan-Asia Study Review |
식습관·종교·문화 등이 서구와 아시아는 상이하다. 변비를 진단하는 기준에 따라 유병률에 차이가 있는데 아시아 데이터에서 중국은 15%, 한국은 16.7%, 인도네시아는 12.9%의 인구가 자가진단으로 변비라고 판단했다. 반면 ROME Ⅱ에 의거한 변비 유병률은 중국 3.0%, 한국 9.2%, 홍콩 14%, 타이완 8.5%로 다른 양상을 나타냈다.
서구와 아시아의 자료를 비교했을 때, 모든 국가에서 여성이 변비 유병률이 남성에 비해 높았다. 캐나다에서 자가진단으로 변비가 의심되는 환자 중 51.8%가 ROME Ⅲ에 의거한 변비 환자였다. 반면 한양대에서 진행한 연구결과 한국에서는 자가진단 환자 중 21.8%가 ROME Ⅲ에 의거한 변비 환자였다.
Rome III Criteria (2006)
만성변비로 진단하기 위해서는 1. (1)straining, (2)울퉁불퉁하거나 딱딱한 변(hard stool), (3)불완전한 배변 느낌, (4)항문직장이 막힌 느낌, (5)추가적인 손조작의 시행 (6)주 3회 미만의 배변활동, 이중 두 가지 이상의 증상이 배변 시 25% 이상에서 나타나야 한다. 2. 완하제 사용 없이는 묽은 변이 드물게 나타난다. 3. 과민성 대장 증후군(IBS) 진단을 받지 않아야 한다.
서구와 아시아의 차이점
▶Stool type
Rome III Criteria에서는 Type 1, 2를 hard stool로 간주하지만 아시아에서는 Type 3도 hard stool로간주하고 국내 연구에서 50%의 IBS-C 환자는 Type 3를 hard stool로 간주한다고 답했다. Type 1과 Type 2에서 대부분 이 복부 불편감과 복부 팽창감을 호소하는데, 아시아에서는 Type 3에서 가장 많은 환자가 이러한 증상을 호소했다.
▶배변 빈도
Rome III Criteria에서 주 3회 미만을 제시하는데 국내에서 진행한 연구에서는 일반적으로 1일 1회 배변을 정상으로 간주했다(약 70%). 인디언은 1일 1회 이상 배변을 정상으로 간주하는데 이는 높은 섬유질이 함유된 식생활과 연관이 있다. 이와 같이 국가별로 정상 배변 빈도에서 차이가 나타난다.
▶식생활
대표적인 차이점은 매운 음식이다. 주로 한국과 태국에 매운 음식이 많이 발달됐다. 태국에서 진행한 연구에서 IBS 환자는 매운 음식에 과민 반응해 증상이 악화됐다. 또 TRPV1 nerve fiber가 증가하였고 염증에 대한 반응도 늦게 나타났다. 변비에서도 이러한 영향을 예측할 수 있겠다.
▶증상
미국에서는 straining, hard stool을 가장 흔한 증상으로 호소한다. 국내에서 9000명을 대상으로 실행한 설문조사에서 629명이 주요 설문항목에 답했는데 변비의 자가 증상으로 straining, hard stool, incomplete evacuation을 꼽았다.
중국인과 인디언을 대상으로 진행한 연구에서는 복부팽창(bloating), straining, 주 3회 미만의 배변이 가장 흔한 증상이었다. 미국, 중국, 한국의 변비증상은 서로 유사하나 미묘한 차이가 있다.
▶완하제의 사용
서구의 반해 국내에서는 완하제 사용이 적다. 완하제 사용 빈도는 여성에서 인도네시아를 제외하고 세계적으로 사용빈도가 높았다. 국내의 자가진단으로 인한 변비 환자 중 Rome III 진단에 부합되는 환자는 43%로 집계되고 이중 69%가 여성 환자였다. 국내 변비환자의 51%는 치료제를 사용하지 않고, 내원하는 경우는 이보다 더 낮은 것으로 조사됐다.
▶진단
만성변비의 진단요소는 환자에게 나타나는 증상이다. 대장내시경의 진단에 크게 도움이 되지 않는다. 아시아 가이드라인에서는 없지만 IBS-C 가이드라인에서는 45~50세 이상에서 대장내시경을 권고한다. 향후 변비에서도 진단 방법을 보다 정확히 명시해야 하겠다.
▶만성변비의 치료
만성변비의 치료로 운동·식습관 등 Life style의 변화, 약물치료 등이 있는데 증상이 호전되지 않는다면 새로운 약제의 사용이 필요하다. 기존 완하제의 사용에서 불만족 비율이 50%로 높게 나타났다.
5HT4 효능제로 사용됐던 Cisapride, Tegaserod는 부작용의 우려로 사용이 중지됐지만 Prucalopride는 효과와 안전성이 여러 논문을 통하여 입증된 약제이다.
Pan-Asia : Clinical Trial Data in the Treatment of Chronic Constipation with Prucalopride
이 연구는 501명의 18~65세 중증 변비환자를 위약군(252명)과 Prucalopride 투여군(249명)으로 나누어 12주 간 진행했다. 여성 비율은 위약군 88.5%, Prucalopride 투여군 91.2%로 높았다. 대부분의 환자가 아시아인이고(92.4%) 평균 연령은 41.6세였다. 완하제 사용에서 효과를 못 본, 주 평균 배변횟수(SBM)가 1~2회 인 환자가 대부분이었다.
연구의 1차 유효성평가 지표는 연구기간 동안 주 3회 이상의 잔변감 없는 배변(SCBM) 횟수를 보인 환자의 % 였다. 33.3%의 Prucalopride 투여 환자가 주 3회 이상의 잔변감 없는 배변(SCBM)을 보였다. 이는 위약군(10.3%)에 비해 통계적으로 유의한 효과이다. 이 연구결과는 pivotal 연구보다 나은 결과이며 주목할 점은 Prucalopride의 효과가 빠르게 나타나 장기간 지속된다는 것이다<그림 3>.
Prucalopride의 효과는 여성에게서 뿐만 아니라 남성에게서도 동일하게 유의한 효능을 나타냈다.
연구의 2차 유효성 평가 중 하나는 주 1회 이상 잔변감 없는 배변 횟수의 증가였는데 여기서도 유의한 효과가 Prucalopride 투여군에서 나타났다(57.7% vs. 위약군 27.4%). Prucalopride의 치료효과는 주 1회 이상 SBM 증가가 86.4%, 주 1회 이상 SCBM이 57.2%, 정상적인 배변(주 3회 이상의 SCBM)이 33.3%로 나타났다.
만성변비에서 나타날 수 있는 증상의 호전을 나타내는 PAC-SYM score의 호전이 다른 이차 종료점이었는데 전체 증상은 34.5%의 환자에서 호전되어 유의한 효과가 나타났고, 특히 stool symptom에서는 50.2%의 환자가 호전됐다. 처음 SCBM(잔변감 없는 배변)이 있기까지의 시간은 위약군이 12.58일인데 반해 Prucalopride 투여군에서는 1.56일로 빠른 효과를 나타냈다.
Bisacodyl 사용의 감소 또한 Prucalopride 투여군에서 위약군에 비해 통계적으로 유의한 차이를 나타냈다. 이 외에 SCBM의 빈도, type 1, 2에서의 변화, PAC-QOL score의 변화에서도 Prucalopride 투여군에서 유의한 효과가 나타났다.
부작용에서는 복통·설사·두통이 위약군에 비해 높게 나타났다. 이러한 자료는 주로 연구 첫 주에 나타나는 증상으로 둘째 주 이후에는 이러한 부작용이 거의 사라졌다. 심전도 자료에서 심장관련 부작용은 Prucalopride 사용에서 나타나지 않음을 알 수 있다.
결 론
서구와 아시아의 만성변비 유병률은 진단 방법에 의해 차이가 있고 문화와 식습관 등도 차이가 나타났다.
아시아에서 진행된 Prucalopride 연구 결과, Prucalopride 투여군은 주 3회 이상 SCBM이 위약대비 유의하게 높게 나타났고, 빠르고 지속적인 치료효과, rescue 약물 사용의 감소, 변비관련 전반적인 증상과 삶의 질 향상이 나타났다.
Prucalopride 사용은 안전하고 내약성이 우수한 약제로 만성변비에서 효과적인 새 약물치료옵션이라고 할 수 있겠다. 향후 임상 관리와 병리 생리학에 관하여서는 더 많은 연구와 조사가 요구된다.
|
Q : Prucalopride 사용효과가 서구와 아시아의 자료에서 차이가 있나요? A : 네, 서구와 아시아 자료 모두에서 유의한 효과가 나타났지만 아시아 자료에서 더 높은 효능이 나타났습니다. Q : Prucalopride는 다른 약제에 반응하지 않는 여성 환자에게 사용하도록 권고하는데 아시아 연구에서 약 1/3의 환자는 다른 약제 사용을 하지 않았습니다. 다른 약제를 사용해도 효과가 없었던 환자와 약제사용 경력이 없는 환자간의 Prucalopride 효능의 차이가 있었나요? A : 다른 약제를 사용하지 않은 군에서 더 높은 효과가 나타난 것 같습니다. Q : 임상시험이 끝난 이후에 Prucalopride 투여군에서 효과가 지속됐나요? A : 연구 종료 후에 follow up이 진행되지는 않았습니다. 이에 대해서는 향후 연구가 필요하겠습니다. |
| 세션Ⅲ Practical Management of Chronic Constipation: Case Studies |
44세 여성 환자는 이혼하고 2 자녀가 있으며 비흡연, 음주를 하지 않고 병력으로 맹장수술과 우울증상이 있었다. 약 주 3회 배변으로 만성변비 증상이 있었다가 1년 전부터 5~6일에 한번 배변을 하고 복부팽창감과 불편감은 배변으로 호전됐다.
X선 검사는 정상이었고 Bisacodyl 사용으로 효과를 보았으나 중증의 위경련 부작용이 있어 중단했다. 내원 시 trazodone1일100 mg, omeprazole 1일40 mg, 4일마다 phosphate enema를 시행했다. 55 kg, 161 cm에 심폐, 복부, 직장 검사는 모두 정상으로 판명됐다.
유럽 가이드라인에는 완하제 사용을 권고하는데 이 환자는 두 가지 완하제를 사용하고 있었다. 오직 25%의 만성변비 환자만이 완하제 사용에 만족한다.
이유는 효과, 안전성, 부작용에 관한 염려이다. 이 환자에게 Prucalopride를 사용할 수 있는데 유럽에서 Prucalopride는 완하제 사용으로 효과를 보지 못한 여성 만성변비 환자에게 권고한다. Prucalopride phase 3 studies post-hoc analysis는 2,000 여명의 환자를 대상으로 진행했는데 Prucalopride 사용은 이전에 완하제 사용으로 효과를 못 본 환자와 완하제를 사용하지 않은 환자 모두에서 효과를 나타냈다<그림 4>.
증례 2
43세 여성 환자는 만성 변비가 있었는데 완하제 사용으로 효과가 미미해 Prucalopride를 사용했다. 사용 첫 날 3회의 배변, 첫 주에는 1일 1회 배변이 있었고 그 이후에는 1주 3~4회의 배변이 있었다. 이 환자에게 Prucalopride 사용을 필요 시 간헐적으로 할 것인지에 대해 상의했다. 처음 대장을 비우고 나면 그 이후에는 그 정도의 배변 활동이 있지는 않지만 약제의 효과는 지속적이라 할 수 있다.
한 연구에서 첫 SMB까지 걸리는 중앙 시간(median time)은 위약군에서 26.5시간, Prucalopride 2 mg 투여군에서 2.5시간, Prucalopride 4mg 투여군에서 2시간으로 나타났다(Gastroenterology 2008; 134: A548). Prucalopride의 간헐적 사용에 관한 연구에서 BM, SBM, SCBM의 수치를 조사했는데 필요 시 간헐적으로 Prucalopride를 사용한 군보다 지속적으로 사용한 군에서 더 높은 효과가 나타났다.
Prucalopride의 Re-treatment에 관한 연구를 만성변비 환자를 대상으로 무작위, 이중맹검으로 진행했는데 일차 종료점은 주 3회 이상의 SCBM이었다. Prucalopride의 효과는 4주간의 치료 때와 wash-out period이 지난 4주간의 재치료기간에서 유사하게 나타났다. Wash-out period 동안 rebound effect는 나타나지 않았다.
증례3
33세 여성 환자는 가족병력이 없었고 분변매복으로 인해 응급실로 이송되어 관장시술을 받았다. 2주간 여러 완하제로 치료했으나 효과가 없었다. 증상으로는 복통, 복부팽창이 있는데 배변으로 호전됐다. 배변이 없는데도 화장실에 급히 가고 싶은 느낌과 불완전한 배변느낌이 있었고 가끔 digitation, perineal support를 받았다.
완하제는 증량했을 때(6 doses)에만 효과가 있었다. 복부검사는 정상이었고 직장검사에서 무른 변이 직장에 있었다. 응급실에서 혈액검사, 초음파 복부 X선 검사를 하였고 특이사항은 없었다. 이 환자는 배변장애(defecation disorder)로 진단할 수 있다.
배변장애에는 biofeedback치료를 권고하는데 배변장애에서 Biofeedback 치료는 소화기전문의 외에 알려지지 않았고 변비에 특별한 관심을 두지 않는 위장병전문의가 시행하는데 어려움이 있으며, 진단에 대한 gold standard가 부족하고 가용성에서 한계가 있고, 많은 국가에서 보험급여가 되지 않는 문제가 있었다.
Prucalopride phase 3 study에서 Prucalopride 사용은 normal transit, slow transit 환자 모두에게 통계적으로 유의한 효과를 나타냈다(Aliment Pharmacol Ther. 2002;16:1347). 유럽 가이드라인은 변비 치료에서 완하제를 추가/변동했는데도 효과가 없으면 사용을 중지하고 enterokinetic drug (Prucalopride)를 사용하라고 권고한다.
증례 4
72세 여성환자는 1986년부터 망막증과 신경장애를 동반한 제2 당뇨병, 편두통이 있었고 2000년에 검사한 관상동맥조영술은 정상이었다. 2009년에 심방세동이 있었으나 호전됐다. 운동검사에서 흉통이 있어 2009년에 관상동맥 조영술 결과 LAD에 미세한 협착증이 나타났다.
만성변비가 10년 이상 지속됐고 장결장(dolichocolon)이 sigmoid와 transversum에 2004년과 2010년에 나타났다. 모든 종류의 완하제를 사용했다. 내원 당시에는 paraffinoil, PEG, intermittent picosulfate을 사용했다. 주 1~2회 hard stool이 있었다. 환자는 당뇨병 다이어트, esomeprazole 20 mg, bisoprolol 2.5 mg, insulin 1일4회 주사치료를 받았다.
이 경우에 Prucalopride 사용은 안전한지 내약성은 우수한지가 관건이다. Prucalopride는 다른 5-HT4 수용체 효능제(Cisapride, Tegaserod)와 chemical 와 class가 다르기 때문에 심혈관에 관한 부작용이 없고 고령 환자에게도 그 효과와 안전성이 입증됐다. 이 환자에게 Prucalopride 1 mg을 사용했고 증상은 호전됐다 (1일 0~2 BM/complete evacuation).
|
Q : 다른 약제로 전환하기 전에 얼마나 기다려야 하나요? A : 어떤 약제를 쓰느냐에 따라 다를 것입니다. Prucalopride를 사용하면 최대의 효과를 2주 내에 볼 수 있습니다. 유럽 가이드라인은 4주 동안 약제를 사용하고 약제의 효능을 검사하라고 권고합니다. 약제가 효과가 있다면 지속적으로 사용할 수 있습니다. 완하제를 사용한다면 4주 정도 사용하고 판단하는 것이 좋겠습니다. Q : Prucalopride의 사용을 중단한다면 그 효과가 없어지나요? A : 환자의 병력을 파악해야 합니다. 두 가지 가능성이 있습니다. 4~5년의 만성변비가 있었다면 약물 치료를 6개월 동안 지속적으로 하고 재검사 할 것입니다. 3~4개월 동안 단기간 변비가 있었다면 3~4개월 동안 치료하고 경과를 지켜보겠습니다. 장기적으로 Prucalopride 2~4mg 치료를 한다면 Prucalopride의 안전성이 입증됐으므로 24개월간 사용할 수 있을 것입니다. Prucalopride 장기간 사용에 대한 염려는 안 하셔도 됩니다. Q : 아시아연구에서 Prucalopride의 더 높은 효과가 나타났습니다. 몸무게나 인종에 따른 Prucalopride 사용효과의 차이가 있나요? A : 3가지 가능성으로 설명할 수 있습니다. 두 가지는 언급하신 몸무게와 인종의 차이 때문일 것입니다. 5-HT4 수용체가 인종에 따라 다른지는 아직 밝혀지지 않았습니다. 5-HT4 수용체는 매우 복잡한 구조입니다. 하나의 약리학적 구조를 갖고 있기는 하나 유전자 variant가 많습니다. 3번째는 연구에 대한 평가입니다. 평가는 수치로 크게 좌우되는데 배변수치를 보면 주 0~1회 배변이 아시아연구에서는 45%로 나타나고 백인에서는 70%로 나타났습니다. 일차 종료점은 주 3회 이상 배변이었습니다. 그렇기 때문에 결과에도 영향이 있었을 것입니다. |
인터뷰 "기존 변비약 효과 없다면 '레졸로' 처방해야" |
|||
|
만성변비는 치질, 장 폐색, 장 출혈 등 이차적인 질병을 일으킬 수 있기 때문에 적시에 치료를 받는 것이 중요한데, 환자 대부분이 완하제(락사티브)를 복용하는 경우가 많다． 하지만 락사티브를 복용해도 만성변비가 완전히 치료되는 것이 아니기 때문에 새로운 치료제에 대한 기대가 크다． 최근 서울 힐튼호텔에서 'New Resolution for Chronic Constipation'을 주제로 심포지엄이 열렸는데, 이날 심포지엄에서 주제발표를 한 잔탁(Jan Tack) 교수(벨기에 루벤대학 소화기내과)를 만나 만성변비의 진단 및 치료, 새롭게 출시된 레졸로(성분명:프루칼로프라이드)는 어떤 약물인지 들어봤다． Q. 한국을 방문한 목적은 무엇인가? 만성변비의 진단 및 치료에 대해 알고 있는 것들을 발표하기 위해 방문했다． 특히 이번에 한국에서 허가를 받은 레졸로(성분명:프루칼로프라이드)에 대해 소개하고, 환자 케이스를 공유했다． Q. 한국에서는 변비가 질환이라는 인식이 부족하다． 유럽은 변비 환자들이 적극적인 치료를 받는가?
Q. 락사티브는 어떤 약인가? 락사티브는 기존의 모든 변비약을 일컫는다． 장 안에서 변을 부풀게 하거나, 장이 수분을 흡수하지 못하게 한다． 또 장의 벽을 억지로 자극해 변을 보게한다． Q. 어떤 경우에 만성변비를 의심할 수 있나? 변비는 1차 변비와 2차 변비로 나눌 수 있는데, 1차 변비는 장의 기능이 떨어져서 나타나는 증상이고, 2차 변비는 다른 약제나 질환으로 인해 나타나는 증상을 말한다. 만성변비의 경우 딱 떨어지는 정의가 있는 것은 아니지만 예를 들어 6개월 정도 이상 지속적으로 일상생활의 변화와 무관하게 변비 증상이 나타날 때 만성변비로 구분 할 수 있다. Q. 2012년 유럽에서 새로운 만성변비치료 가이드라인이 발표된 것으로 알고 있다. 레졸로의 발매와 연관이 있는 것인가? 2010년 레졸로를 변비치료의 어느 단계에 넣어야 할지 논의를 했다． 그때 결과적으로 나왔던 내용은 락사티브를 사용한 후에 사용을 하자는 것이었고, 락사티브를 한번 사용해서 효과가 없을 경우 다른 락사티브를 사용해보고, 그 후에도 효과가 없으면 레졸로를 2차 치료제로 사용하자는 것이었다． 가이드라인이 만들어지기 전에는 락사티브를 사용한 후에도 효과가 없으면 음식물의 장내 통과 시간 등 다른 추가 검사들을 진행했는데, 이제는 레졸로까지 사용해보고도 반응이 없는 환자들에게만 진행을 하게 됐다． Q. 기존 변비약은 오래 사용하면 부작용이 있다고 하는데 어떤 부작용인가? 사실 안전성에 대한 문제 보다는 불확실성에 대한 문제가 더 크다. 실제로 기존 변비약은 주의할 점이 많지 않으나, 예전에 장 신경계에 영향을 주고 나중에는 장 기능이 정지되는 상황에 이르게 한 치료제가 있었다． 장 자극제도 많이 사용되는데 데이터가 있는 것은 4주짜리 연구결과 2건밖에 없다． 한국에서는 환자들이 처음에 주로 변의 부피를 늘려주는 약제를 복용하다가 효과가 줄어들어 나중에는 장 자극제를 사용하는 것으로 알고 있다． 아주 드물기는 하지만 너무 많은 양을 복용하게 되는 경우도 있는데, 이때는 전해질 불균형 등의 상태가 나타나기도 한다. 장 자극제의 경우 단기적이고 간헐적으로만 사용돼야 하고, 일주일에 2~3번 정도만 복용해야 한다. Q. 만성변비를 제 때 치료하지 않았을 때 어떤 문제가 발생하는가? 환자들은 변을 못 보는 경우 갖게되는 막연한 두려움이 있다. 직장암이나 다른 질환으로 발전되는 것은 아닌가 하는 걱정인데, 사실 그렇지는 않다. 하지만 이런 증상을 계속 방치할 경우 변비 증상을 계속 안고 살아야 하기 때문에 일상 생활에서의 불편함은 이루 말할 수 없다． 환자들의 생명에 직접적인 영향을 주는 질환은 아니지만 치료가 꼭 필요한 질환인 것은 확실하다. 또 만성변비 환자들에게서 우울증이 특별히 많이 나타나지는 않지만, 우울증 환자들 가운데 절반은 만성변비를 갖고 있다． Q. 레졸로는 어떤 치료제인가? 락사티브와 레졸로는 작용기전에 완전히 다르다. 락사티브의 경우 대장의 점막에 국소적으로 작용하는 것으로 사람에 따른 편차가 크고, 효과적인 측면에서 보더라도 30% 정도에 지나지 않는다. 하지만 레졸로의 경우 복용 후 장 자체가 정상적으로 수축 작용을 하는 것에 영향을 끼치므로 전혀 다른 약이다. 그리고 레졸로는 70% 정도의 환자에게서 효과가 나타나므로 수치상으로도 상당한 차이가 있다． 장이 움직이기 위해서는 수축과 이완이 반복해 이루어져야 하는데, 이에 관련되는 수용체가 5HT4 수용체이다. 레졸로는 이 수용체에 선택적으로 작용해 장이 움직일 수 있게 해 준다. 레졸로는 대장을 완전히 비워낼 수 있는 효과를 갖고 있고, 복용 첫날 바로 효과가 나타난다. 또 2년간의 연구를 통해 지속적인 효과가 나타나는 것을 입증 했다． 부작용으로는 설사가 있는데, 이는 이 치료제의 역할에 의해 나타나는 효과로 볼 수 있고, 일부 환자에게 나타나는 두통 또한 복용 초기에 나타날 수 있는 부작용으로 대부분의 경우 약한 두통이고 금방 사라진다. 기존의 변비 치료제에도 효과가 없는 환자들에게 유용하게 사용할 수 있는 약제이며, 배변 횟수나 장의 운동을 개선 시킴으로써 복부 불편감·가스·딱딱한 변 등의 변비와 관련된 모든 증상을 개선시켜 준다． 아시아인에게서 임상효과가 더 좋았다. 아마도 아시아인이 유럽인보다 체중이 적기 때문에 약물의 효과가 상대적으로 높게 나타난 것으로 보인다． 또 유럽에서 더 중증의 변비 환자들이 참여했을 가능성도 있다． Q. 졸로를 장기복용 했을 때 부작용은 없나? 임상 데이터 자체가 상당히 강력하다. 임상3상 시험에 1800명 정도의 환자들이 참여했다． 3달의 임상시험 후 36개월까지 장기간 복용에 대한 연구가 진행됐는데 효과나 안전성에 대한 특별한 문제는 없었다. 655명은 18개월까지, 250명은 24개월까지 관찰했다． 이 환자들 가운데 80%는 이전에 변비약을 복용했던 환자들이었고, 20%는 레졸로를 처음으로 복용하는 환자들 이었다. 또한 3년간의 PMS 자료를 볼때도 안전성의 문제는 없었다. Q.여성 환자들에게만 허가가 됐는데 이유는? 임상시험 자체에 참여한 환자들이 남자가 11% 이고, 여자가 89% 였다. 남녀 모두에게 효과는 있었으나 연구에 참여한 남자 환자의 숫자가 너무 적어서 통계적으로 유의한 결과를 입증하지 못해 여성 환자에게만 허가를 받았다． 하지만 스위스·캐나다·호주에서는 통계적으로 유의하지 하지 않더라도 남성에게도 효과가 있다고 인정해 적응증을 받았다． |
