만성 B형 간염 환자를 대상으로 한 5년 간의 테노포비어
등록임상 연구결과 간경변 및 간섬유화 수치 개선 효과 확인

본 연구는 만성 HBV 감염 환자들을 대상으로 테노포비어를 장기 투여 하였을 때 환자의 간섬유화 및 간경변증에 미치는 영향을 확인하고자 무작위 배정, 이중맹검으로 설계됐다.

테노포비어의 등록 임상 연구에 참여한 환자들 중에 테노포비어 투여에 동의한 환자들을 무작위 배정해 테노포비어와 아데포비어를 각각 투여한 뒤 이중맹검 시험과 생검을 시행했는데, 주요 평가 지표는 조직학적 호전 정도(Knodell 괴사염증 점수 기준)와 섬유화 개선 정도(Ishak 점수 기준)였다.

또한 2차 분석으로 조직학적 점수에 나타난 변화를 분석한 결과로부터 치료 이 후 간경변증이 유의하게 향상된 환자들과 그렇지 않은 환자들 간에 임상 및 인구통계학적인 차이가 있는지 여부를 평가했다.

본 임상시험에 참여한 환자 641명 가운데 585명(91%)이 240주에 걸친 연구를 모두 마쳤으며 이 중 348명(54%)이 기저시점과 1년, 시험 종료시점인 5년에 간생검을 받았다.

간생검 결과, 조직학적 개선이 확인됐으며, 5년의 치료 기간 동안 괴사염증이 있는 환자의 비율이 감소했고(그림 1)

기저시점에는 괴사염증이 없었거나 경증이었던 환자의 비율이 기저시점과 시험 종료 시점 모두에 간생검을 받은 환자 전체의 8%(n=27)였는데, 시험 종료 시점에는 80%(n=278)로 증가했다. 이로 인해 5년 째에는 환자의 87%(n=304)에서 조직학적 개선을 보였다.

시험 결과 간조직의 섬유화 또한 유의한 개선을 보여줬다. 치료시작 시점에 간경변증(Ishak score 5점 이상)이 있었던 환자 96명을 5년간 테노포비어로 치료한 결과, 74%(n=71)의 환자에서 Ishak score가 4점 이하로 간경변증이 개선되었다(그림 2).

반면, 기저시점에 간경변증이 없었던 환자 252명 중 5년 시점에 간경변증이 발생한 환자는 3명 뿐 이었다.

결론적으로 1년차, 5년차 모두에 간생검을 실시한 환자 348명 가운데 51%(176명)에 해당하는 환자에게서 섬유화의 개선이 있었으며, 87%(304명)에서는 조직학적 호전이 확인된 것이다.

또한, 항바이러스 치료제로서의 테노포비어의 효능도 입증 됐다. 치료를 한 환자들 중 HBeAg-(음성) 환자의 99%와 HBeAg+(양성) 환자의 97%에서 HBV DNA 농도는 400 copies/mL 이하까지 떨어졌고 5년째에는 169 copies/mL 이하까지 떨어졌다.

연구 기간 동안 바이러스성 돌파현상이 나타난 환자는 20명이었는데, 이들 모두 테노포비어의 내성변이와는 연관이 없는 것으로 확인했다. 전체 유해사례 91명(16%) 중 약물과 관련된 유해사례는 9명(2%)에 그쳐 안전성 프로필 또한 양호한 것으로 입증됐다.

본 연구 결과 5년 간의 테노포비어 치료는 안전하고 내약성도 우수하며, HBeAg 음성 및 양성 환자 대다수에서 바이러스 억제 상태가 장기간 유지 된 것으로 나타났다. 또한, 전반적으로 환자의 96%에서 섬유화의 진행이 예방되고 74%에서 간경변증이 호전됐다.

이번 임상연구에서 나타난 조직학적 호전과 간섬유화의 개선은 장기간 테노포비어를 사용함으로써 나타난 강력한 바이러스 억제와 관계가 있다. 실제 테노포비어 치료를 받은 거의 모든 환자에서 혈청 HBV DNA 수치는 검출할 수 없는 수준이었다. 이로써 본 연구는 HBV의 장기적인 억제가 간 섬유화와 간경변 증상의 개선을 통하여 간의 상태를 회복시키는 데 유효한 치료법임을 확인한 명확한 증거로서 제시될 수 있을 것이다.

만성 B형 간염의 치료목표는 장기적인 경구용 항바이러스제 복용을 통해 간경변 및 간암으로의 진행을 예방하고, 궁극적으로는 환자의 삶의 질과 생존율을 향상시키는 것이다.

본 임상 연구는 지속적으로 경구용 항바이러스제를 복용함으로써 B형 간염바이러스의 복제를 장기간 억제해 추가적인 조직학적 손상을 억제하고, 이를 통해 질병 악화의 위험을 감소시킴으로써 기왕의 간섬유화(fibrosis)도 회복이 가능하다는 사실을 입증했다.

장기적인 B형 간염 바이러스의 억제를 통한 간경변증(cirrhosis) 완화의 가능성은, 과거 무작위 대조 시험 및 장기 임상연구 결과에 의해서도 제시 되어 온 바 있다. 그러나 기존 임상연구의 경우 결과가 객관적인 측면에서 몇 가지 한계점들이 있었다.

즉, 이전 약물의 투여 기간이 제한적이거나 일정하지 않은 문제가 있었다. 그리고 전체 피험군의 크기가 작고, 그 중에서도 진행된 섬유화나 간경변증 환자 수가 적었다. 또한 간생검의 시기가 3~7년으로 일정하지 않아 결과의 객관성을 입증하기에 부족한 면이 있었다. 아울러, 기존의 임상연구에서는 이전 치료제의 장기적 사용으로 인한 내성 때문에 조직학적으로 유익한 효능이 소실돼 섬유화 호전 정도에 대한 명확한 해석이 어려웠다.

이번 <The Lancet>저널에 게재 된 연구가 시사하는 바는 과거의 임상연구의 한계를 극복했다는데 있다. 또한, 최초로 장기적인 항바이러스제 치료를 통한 지속적인 바이러스 억제가 만성 B형 간염 환자들의 간 섬유화 정도를 의미있게 개선시키고 간경변증의 진행을 막아 간 기능 회복에 기여함을 객관적으로 입증했다고 평가할 수 있다.

이로써 본 연구 결과는 만성 B형 간염의 치료 목표가 기존의 강력한 바이러스억제 및 내성발현율의 최소화뿐만 아니라 장기적으로 조직학적 호전까지 나아가야 함을 제시하고 있다.

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