P2Y12 억제제 클로피도그렐의 지난 20년과 현재
심근경색, 뇌졸중, 말초동맥질환 등 심장혈관질환 예방을 위해 쓰이는 항혈소판제 P2Y12 억제제 플라빅스(성분명 클로피도그렐)가 1997년 FDA 승인을 받은 후 1999년 국내에 출시된 지 20년째를 맞았다. 혈소판 응집에 핵심 역할을 하는 P2Y12 수용체를 차단하는 P2Y12 수용체 억제제는 단독요법부터, 스텐트로 경피적 관상동맥중재술을 받은 관상동맥증후군 환자의 초기 치료를 위해 아스피린과 병용하는 이중항혈소판요법에도 활용되고 있다.
이 중 클로피도그렐 성분 제제의 처방액은 아스피린과 제네릭, 복합제를 포함한 유비스트의 2017년 처방조제액 자료를 기준으로 항혈소판 치료제 처방량의 약 66%를 차지하는 것으로 나타났다.
국내 출시 20주년을 맞은 플라빅스의 주요 임상 결과 및 관련 정보 등을 통해, 항혈전 치료의 주요 치료 옵션으로 굳건하게 자리매김한 P2Y12 억제제 클로피도그렐의 유효성과 안전성 프로파일을 조명하고자 한다.
죽상경화증의 이차 예방에 있어 아스피린 대비 안전성 프로파일과 유효성을 인정받은 클로피도그렐
클로피도그렐은 죽상경화증 예방에 있어 아스피린 대비 유의미한 안전성 프로파일과 유효성이 입증된 치료제다.
대표적인 연구 사례로는 허혈성 뇌졸중, 심근경색, 말초동맥질환 등 죽상동맥경화증의 임상 증상이 있는 환자 1만 9185명을 대상으로 클로피도그렐 단독요법(75mg/일)과 아스피린 단독요법(325mg/일)의 심뇌혈관질환 2차 예방 효과를 직접 비교한 CAPRIE(Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ishemic Events) 임상 시험이 있다.
3년간 추적 관찰 기간을 가진 CAPRIE 연구 결과, 아스피린 단독요법 투여 군에 비해 클로피도그렐 단독요법 군에서 심혈관 질환 발생의 위험도가 8.7%(P=0.043) 낮았으며, 위장관 출혈과 궤양 발생 빈도 또한 유의하게 낮은 것으로 나타났다.(CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339)
또한 CAPRIE 연구의 후속 분석 결과에 따르면, 클로피도그렐 단독요법은 뇌졸중, 말초동맥질환 병력이 있는 하위그룹에서 심혈관 사건 발생률을 각각 7.3%(P=0.26), 23.8%(P=0.0028)까지 낮추는 것으로 나타났으며(Creager MA. Vascular Medicine 1998; 3: 257-260. 1998) 관상동맥우회술 과거력이 있거나 1번 이상의 허혈성 사건을 경험한 환자, 다혈관질환이 있는 환자, 당뇨병을 동반 혹은 고지혈증을 동반한 환자 등 고위험군 환자에서 아스피린 대비 상대 위험 감소가 더 컸다.(Hirsh J, Bhatt DL. Arch Intern Med 2004;164: 2106-10. 2004)
스텐트 시술 국내 환자 대상으로 이중항혈소판요법 후 단독항혈소판요법 시 유효성과 안전성 프로파일 입증
아스피린 대비 클로피도그렐 단독요법의 임상적 효용성은 CAPRIE 이후 관찰 연구 및 코호트 연구, 메타 분석 등 여러 연구를 통해 입증됐다.
대표적으로 약물방출스텐트(Drug-Eluting Stents, DES) 시술 받은 국내 환자들을 대상으로 1년간 DAPT를 실시한 후 클로피도그렐 또는 아스피린 단독항혈소판요법(single-antiplatelet therapy, SAPT)으로 전환 시 효과와 안전성 프로파일을 비교한 관찰연구가 2016년 발표돼 주목을 받았다.
해당 연구 결과, 단독항혈소판요법으로 전환 후 36개월 시점에서 클로피도그렐 투여군의 심혈관 사망·심근 경색·뇌졸중의 복합빈도는 2.6%로 아스피린 투여 군의 3.8%보다 낮았으며(aspirin versus clopidogrel; 3.8% versus 2.6%; hazard ratio, 0.60; 95% confidence interval, 0.36-0.99; P=0.045)[표1],
심혈관 원인 사망 발생 위험도 아스피린 투여 군에 비해 클로피도그렐 단독 투여 군에서 유의하게 낮은 것으로 나타났다(1.4% versus 0.5%; hazard ratio, 0.31; 95% confidence interval, 0.11-0.93; P=0.04).
아스피린 복용 중 발생한 뇌졸중 환자에서 뇌졸중 재발 및 심혈관 사건 발생 위험 감소
아스피린은 허혈성 뇌졸중 또는 일시적 허혈 발작을 경험한 환자에서 이차 예방을 위해 일차적으로 처방 권고되는 항혈소판제이다. 그러나 아스피린을 복용하는 중에도 허혈성 뇌졸중을 경험하는 사례가 임상 현장에서 빈번하게 보고됨에 따라 이와 같은 환자에서 보다 효과적인 항혈소판제 요법에 대한 연구들이 활발히 진행돼 왔다.
대표적으로 대만의 국민건강보험 연구 데이터베이스를 활용한 후향적 코호트 연구가 있다. 연구 결과 아스피린을 복용 중인 환자에서 허혈성 뇌졸중이나 일과성 허혈발작이 발생한 경우, 클로피도그렐 투여 전환이 아스피린 요법 유지 대비 뇌졸중 재발과 심혈관 사건 발생 위험을 낮추는 것으로 분석됐다.(Lee M, et al. BMJ Open 2014;4:e006672. 2014)
또한 현재 뇌졸중 환자를 대상으로 클로피도그렐과 아스피린을 병용 처방하는 것은 정식으로 허가 받은 용법용량은 아니지만, 국내 환자 대상으로도 아스피린 치료 중 뇌졸중이 발생한 경우 클로피도그렐 등 타 항혈소판제 단독 요법으로 전환 또는 추가하는 병용요법이 아스피린 치료 유지 대비 추가적인 심혈관계 사건 발생을 예방하는데 더 효과적이라는 연구가 보고된 바 있다.
해당 연구는 뇌졸증 레지스트리에 등록된 비심인성 뇌경색으로 입원한 환자 중 아스피린을 복용하고 있던 환자 1172명을 전향적, 다기관 연구를 통해 아스피린 복용을 유지한 군과 클로피도그렐을 포함한 다른 항혈소판제로 투약을 변경한 군, 그리고 국내 허가 사항은 아니나 다른 항혈소판제를 추가하여 항혈소판제를 2제 이상 병용한 군으로 나눠 1년째 뇌졸중, 심근경색 및 혈관 사망 등 심혈관 사건 발생을 비교했다.
그 결과 다른 항혈소판제로 투약을 변경한 군에서 아스피린 유지 군 대비 약 50%까지 심혈관 사건 발생 위험을 줄이는 것으로 나타났다(hazard ratio, 0.50; 95% confidence interval, 0.27-0.92; P=0.03). 항혈소판제 변경 그룹에서 투여한 항혈소판제는 클로피도그렐로 80.5%를 차지했다.(JT Kim et al. Stroke 2016;47;128-134. 2016)[표2]
위와 같은 연구들이 발표된 후, 여러 연구 결과를 모아 메타분석한 결과가 지난 2017년 미국뇌졸중학회지 STROKE에 실리며 아스피린 단독 요법에 비해 클로피도그렐 등 타 항혈소판제 단독 요법으로 전환 또는 추가하는 것이 주요 심혈관 사건 및 재발성 뇌졸중의 위험 감소에 유의하다는 결과를 재차 입증했다.(Lee M, et al. Stroke. 2017;48:2610-2613. DOI: 10.1161/STROKEAHA.117.017895. 2017)
국내 도입 20년째, 클로피도그렐 연구는 현재도 진행 중
국내 도입 후 20년이 지난 시점에서도 심뇌혈관질환 예방에 있어 클로피도그렐의 효용성에 대한 연구는 지속되고 있다. 현재 국내에서 ACS 환자들을 대상으로 진행되고 있는 장기간 클로피도그렐 투여의 효과와 안전성에 대한 연구에서도, 의미 있는 데이터를 얻을 수 있을 것으로 기대를 모으고 있다.
*본 페이지는 사노피-아벤티스의 후원으로 기획됐으나 기사내용은 회사와 무관합니다.
"클로피도그렐, 죽상혈전증에 일관된 효과와 우수한 내약성 입증받은 치료 옵션"
김종성 울산의대 교수(서울아산병원 신경과·대한신경과학회 회장)
죽상경화증에 의해 발생하는 허혈성 뇌졸중 환자에게서 뇌졸중 재발 예방을 위한 약물 요법 중 항혈소판제의 역할은 무엇인가?
뇌졸중은 허혈성 뇌졸중과 출혈성 뇌졸중으로 구분할 수 있는데, 피떡(혈전)으로 인해 혈관이 막히는 허혈성 뇌졸중이 전체 뇌졸중의 약 85%를 차지할 정도로 비중이 크다. 피 안에 있는 혈소판들이 응집되어 혈전이 생기게 되면, 그 자리에서 바로 혈관을 막기도 있지만 혈전이 혈관을 따라 이동하다가 더 작은 혈관에서 막히게 될 수 있어 혈전의 생성을 사전에 막는 것이 중요하다. 따라서 죽상동맥경화증이 있는 환자에게 혈전의 생성을 사전에 막아주는 클로피도그렐과 같은 항혈소판제는 꼭 필요한 약이다.
뇌졸중 환자의 2차 예방을 위해 클로피도그렐이 권고되고 있다. 또한 최근에는 초기 뇌졸중환자에게 클로피도그렐과 아스피린의 병용요법이 권고되고 있다. 심뇌혈관질환에서 클로피도그렐을 권장하는 근거에 대해 설명해달라.
최근에는 고령화로 인해 동맥경화 환자가 많기 때문에 뇌혈관의 이상으로 뇌졸중이 발생했다고 하더라도 다른 혈관도 함께 이상이 있는 경우가 많다. 개별 질환에서는 클로피도그렐과 아스피린 치료가 큰 차이가 없을 수도 있지만, 혈관 질환이 여러 곳에 동시에 발생한 환자들에서는 아스피린 대비 클로피도그렐의 우월성이 다수 연구를 통해 입증됐다. 특히 당뇨병과 같은 만성질환자나, 혈전이 생길 수 있는 요인이 많은 고위험군 환자들에게 클로피도그렐이 주요 치료 옵션으로 자리매김한 것도 이 때문이다.
죽상경화증 치료에 대해 클로피도그렐과 같이 오래 전에 도입된 약제가 여전히 효용성을 유지하고 있는 배경과 이로 인한 긍정적인 영향은 무엇인가?
죽상경화증을 위한 여러 치료제가 있지만 클로피도그렐만이 여러 임상 데이터를 통해 아스피린보다 우월성을 입증했다. 게다가 다른 치료제들은 클로피도그렐 대비 안전성과 유효성 면에서 더 낫다는 점을 증명하지 못했다. 사실 뇌졸중이나 심장병이 재발한 환자수가 많지 않아 이러한 환자 대상으로 대규모 임상 연구를 통해 의미있는 결과를 도출하는 것이 쉽지 않다. 현재 대규모 연구를 통해 좋은 결과를 제시한 치료제는 클로피도그렐 밖에 없다고 할 수 있다. 환자의 경제적인 부담 면에서도 20년 전보다 절반 이하로 떨어진 저렴한 약가는 유익하게 작용한다.
다양한 신약이 뇌졸중 환자의 2차 예방을 위한 적응증 추가를 위해 도전하고 있는 상황에서, 향후 클로피도그렐의 위치는 어떻게 예상되는가?
최근에 쓸만한 치료제가 많이 나왔지만 아직 그 효과를 증명하기에는 임상적 연구가 부족하다. 또한, 혈소판 활성화에 핵심이 되는 P2Y12 수용체를 차단하는 기전의 클로피도그렐을 능가하는 신약이 나오기는 쉽지 않기 때문에 당분간 치료 시장의 판도에 큰 영향이 있을 것 같지는 않다. 무엇보다 장기간 임상과 처방 데이터를 보유한 만큼 앞으로도 기본 치료 옵션으로서 항혈전 치료 개선에 기여할 것으로 기대한다.
