ALTA-1L, ALK 양성 비소세포성폐암 1차 치료에서 크리조티닙 대비 브리가티닙 영향 분석
기저 뇌전이 유무 관계없이 크리조티닙 대비 우수한 무진행생존기간 및 객관적 반응률 확인

서론

ALK 양성 비소세포성폐암은 ALK 유전자 변이가 확인된 비소세포성폐암(이하 NSCLC)으로, 전체 NSCLC 환자의 약 4∼5%의 환자에서 나타난다. 표적치료제 개발 이전까지는 예후가 상당히 불량했으나, 1세대 ALK 표적치료제인 크리조티닙에 이어 2세대 표적치료제까지 등장하면서 선택 가능한 치료 옵션이 확대되고 효과적인 치료 방법이 확립되어감에 따라 환자들의 생존기간이 차츰 연장되고 있다.

그러나 크리조티닙 1차 치료를 받았던 ALK 양성 NSCLC 환자는 1년 이내에 불가피한 약물 내성이 나타날 뿐만 아니라 환자의 60∼90%가 두개내(intracranial) 전이를 겪는다는 치료적 난제가 남아 있었다. 

이에 2세대 ALK 표적치료제 중 가장 최근에 1차 치료 옵션으로 급여가 확대된 브리가티닙의 ALTA-1L 임상시험 결과를 검토함으로써 새로운 1차 치료제로서 브리가티닙의 임상적 가치를 확인하고 기존의 미충족 수요 해결에 기여할 수 있는 바를 살펴보고자 한다.
　
연구 방법

ALTA-1L 연구는 ALK 양성 NSCLC 환자를 대상으로 1차 치료제로서 크리조티닙 대비 브리가티닙의 임상적 유효성 및 안전성 프로파일을 평가한 임상시험이다. 한국을 포함한 20개국의 124개 기관에서 실시됐으며, 이전에 ALK 억제제 치료 경험이 없는 ALK 양성 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 환자 275명을 대상으로 수행한 3상, 다국가, 다기관, 무작위 배정, 오픈라벨 임상연구다.

본 연구에 참여한 환자들은 브리가티닙 투여군(n=137명)과 크리조티닙 투여군(n=138명)으로 각각 1:1 무작위 배정됐다. 브리가티닙 투여군 환자들은 처음 7일동안 90mg을 1일 1회 복용한 후 8일차부터 180mg으로 증량해 1일 1회 투여받았다. 크리조티닙군에 배정된 환자들은 1일 2회 250mg을 복용했다.

ALTA-1L 연구의 1차와 2차 평가변수는 데이터의 객관성을 위해 BIRC(Blinded Independent Review Committee, 맹검독립평가위원회)의 평가로 진행됐고, 추가로 연구자 평가결과도 수집했다. 1차 평가변수로는 BIRC가 평가한 무진행생존기간(PFS, Progression Free Survival)을 비교했으며, 2차 평가변수는 BIRC가 평가한 객관적 반응률(ORR, Objective Response Rate)을 비롯해 두개내 객관적 반응률(iORR, intracranial ORR)과 두개내 무진행생존기간(iPFS, intracranial PFS), 전체생존기간(OS, Overall Survival) 등을 분석했다.

또한 기저상태 대비 환자들의 전반적 건강상태/삶의 질(GHS/QoL) 개선을 확인하기 위한 EORTC QLQ-C30 점수도 2차 평가변수에 포함됐다. 크리조티닙 투여 중 질병이 진행된 환자들의 경우 연구자 재량 및 의학적 모니터링 승인에 따라 교차 치료로 브리가티닙을 투여받을 수 있었다.
　
결과

BIRC가 평가한 ALTA-1L 전체 분석 결과, 브리가티닙 투여군의 무진행생존기간 중앙값(mPFS)은 24.0개월(95% CI: 18.5-43.2)로, 크리조티닙 투여군의 11.1개월(95% CI: 9.1-13.0)보다 약 2배 이상 길었다. 또한 브리가티닙은 크리조티닙 대비 질환 진행 또는 사망 위험을 약 52% 개선했다(HR=0.48, 95% CI, 0.35-0.66; p<0.0001)． 연구자가 평가한 무진행생존기간 중앙값은 브리가티닙 투여군이 30.8개월(95% CI: 21.3-40.6), 크리조티닙 투여군이 9.2개월(95% CI: 7.4-12.7)로 약 3배 이상 차이를 보였다(HR=0.43, 95% CI: 0.31-0.58; p <0.0001).<그림 1>

특히 기저상태에서 모든 뇌전이 환자 및 측정 가능한 뇌전이가 있었던 환자에서도 브리가티닙은 크리조티닙보다 유의한 효과를 확인했다. 

BIRC 평가 결과, 브리가티닙은 모든 뇌전이 환자를 대상으로 두개내 질환 진행 또는 사망 위험을 약 71% 낮추었으며,(HR=0.29, 95% CI: 0.17-0.51; p<0.0001) 두개내 무진행생존기간(iPFS) 중앙값은 24.0개월(95% CI: 12.9-30.8)로 나타났다. 기저상태에서 측정 가능한(n=41, diameter≥10mm) 뇌전이가 있었던 환자군에서는 브리가티닙 투여군의 두개내 반응지속기간(intracranial DoR) 중앙값이 27.9개월(95% CI: 5.7-NE ), 크리조티닙 투여군이 9.2개월(95% CI: 3.9-NE*)로 나타났다.<그림 2>

크리조티닙에서 브리가티닙으로의 교차 투여를 보정하지 않은 3년 전체 생존율(OS rate) 추정치 결과는 브리가티닙 투여군이 71%(95% CI: 62-78%), 크리조티닙 투여군은 68%(95% CI: 59-75%)로 나타났다(HR: 0.81; 95% CI: 0.53-1.22; p=0.331). 또한 4년 전체 생존율 추정치는 브리가티닙 투여군이 66%(95% CI: 56-74%), 크리조티닙 투여군이 60%(95% CI: 51-68%)로 확인됐다. 

크리조티닙 투여군의 47%(n=65)가 브리가티닙으로 교차됐으며, MSM 및 IPCW 방식으로 교차 투여를 보정한 전체생존기간 위험비는 각각 0.54(95% CI: 0.31-0.92, p=0.023)와 0.50(95% CI: 0.28-0.87, p=0.014)으로 나타났다. 특히 크리조티닙에서 브리가티닙으로의 높은 교차율에도 불구하고 기저상태에서 뇌전이가 있었던 환자군의 전체생존기간 위험비가 0.43(95% CI: 0.21-0.89; p=0.020)으로 나타나 뇌전이 환자에서 브리가티닙의 생존 이점을 시사했다.

또한 브리가티닙은 크리조티닙 대비 환자들의 전반적 건강상태/삶의 질(GHS/QoL, Global Health Score/Quality of Life)이 악화되기까지 걸리는 시간을 상당히 지연시켰다. 전반적 건강상태/삶의 질환이 악화되기까지 소요된 기간의 중앙값을 분석한 결과, 브리가티닙 투여군은 26.7개월(95% CI, 8.3-NE*), 크리조티닙 투여군은 8.3개월(95% CI: 5.7-13.5)로 나타났다. (HR=0.69; 95% CI, 0.49-0.98, p=0.047)
　
고찰 및 결론

ALTA-1L 연구에서 브리가티닙은 기저상태의 뇌전이 여부에 관계없이 무진행생존기간을 포함한 주요 평가지표에서 크리조티닙보다 유의한 개선 효과를 확인하며 ALK 양성 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 치료에 새로운 전기를 마련했다.

크리조티닙의 등장이 표적 치료를 통한 장기 생존의 가능성을 처음 보여줬다면, 브리가티닙은 단순한 생존기간 연장을 넘어 환자들의 삶의 질 및 뇌전이 개선으로 ALK 양성 NSCLC 치료 방향의 무게중심을 이동시키는 또 하나의 전환점이 됐다. 

본 연구의 경우 항암화학요법 치료 경험이 있거나 기저상태에서 뇌전이가 확인된 환자군까지 연구에 참여했을 뿐만 아니라 맹검독립평가위원회(BIRC)의 객관적인 평가를 주요 평가변수로 설정했다는 점에서 브리가티닙이 실제 진료 현장에서도 임상시험 환경에서와 비슷한 수준의 효과와 안전성 프로파일을 나타낼 것으로 기대하고 있다.

ALTA-1L 연구 결과와 함께 브리가티닙은 식사와 관계없이 1일 1회 1정만 투여하는 1차 치료제다. 이러한 강점을 통해 브리가티닙은 이미 NCCN, ESMO 등 주요가이드라인에서 1차 치료에 권고되고 있다. 유의한 치료 효과에 높은 복약편의성이 더해진 만큼 장기 치료 과정에서 환자들의 치료순응도를 향상시키고 부담을 감소시키는데 브리가티닙의 역할이 기대된다. 

브리가티닙은 ALK 양성 NSCLC 치료의 최종 목표인 환자의 삶의 질을 개선하고 생존기간을 연장하는데 있어 차별화되는 유의한 임상적 유효성을 확인한만큼 1차 치료제로서 기존 ALK 양성 NSCLC의 치료적 갈증 해소에 도움을 줄 수 있을 것으로 기대된다.

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