▶ 주 최 : 의협신문 ▶ 일 시 : 2008년 12월 11일(목) ▶ 장 소 : 대한의사협회(사석홀) 올해는 그 어느때 보다 주목을 끈 심혈관계 임상연구들이 많이 쏟아졌다. 고혈압치료제 중 ARB제제가 최초로 ACE억제제와 비슷한 효과를 입증했고, 콜레스테롤이 높지 않아도 스타틴을 먹었을 때 심혈관 질환 발생이 줄어들기도 했다. 그런가하면 공격적으로 혈당을 낮췄더니 오히려 사망률이 올라가 의문을 남겼고, 비타민E·C는 심혈관 질환을 예방하지 못해 실망스럽게 했다. 하지만 임상연구 결과는 어디까지나 데이터일 뿐, 이 데이터를 분석하고 현실에 적용하는 일은 전문가들의 몫이다. <의협신문>은 심혈관질환 전문가 5명과 내분비 전문가 1명을 초대, 올해 발표된 20개 심혈관계 임상연구결과를 임상에 어떻게 적용할 것인지에 대해 학자의 양심을 건 심층토론을 진행했다. 토론회 전문은 KMAtimes.com에 22일(월)부터 26일(금)까지 하루에 하나의 분야씩 차례대로 게재된다.        1. 고혈압       2. 고지혈증       3. 당뇨       4. 관상동맥질환       5. 심부전

Ⅰ. 고혈압

발표 : 이해영 교수(서울의대)

<HYVET>
고령 환자에서 고혈압 치료제의 효과를 확인하기 위해 173/90mmHg 정도의 혈압을 가진 평균 84세 환자를 대상으로 임상연구를 진행했다. 이 연구의 논란은 일반 고령자에 비해 건강한 환자를 대상으로 했다는 점인데, 고립성 수축기 고혈압 환자의 비율이 1/3로 일반적인 빈도보다 낮았고 혈관 질환도 드물었다.

이런 부분을 제외하면 치료효과가 확실하게 나타났는데, 평균 혈압을 15~16mmHg 낮췄을 때 사망률을 비롯한 각각의 연구 목표도 유의하게 감소했으므로 조기 종료됐다.

<CASE J>

일본에서 장기간 진행된 개방표지 연구로, 암로디핀과 칸데살탄(아타칸)을 중심약제로 이뇨제·베타블로커 등을 추가했다. 연구 초기 약 1년간은 암로디핀군의 혈압이 더 낮았고, 이후에는 두 군의 혈압 강하 정도가 동등하게 나타났다.

그 결과 처음 1년 반 동안은 암로디핀군의 아웃컴이 더 우월했고 그 뒤로는 칸데살탄군의 아웃컴이 더 우월했다. 전반적으로는 두 군이 심혈관 질환에 대한 동등한 치료효과를 보여줬다. 신장 아웃컴은 시간이 지날수록 칸데살탄군이 유의하게 좋았고, 좌심실비대(LVH)도 마찬가지였다.

당뇨 발병률 역시 칸데살탄군에서 더 낮았다. 이번 연구에서는 올해 초까지 정설로 받아들여졌던 ARB의 조직 보호 효과를 뒷받침하는 것으로 확인됐다.

<ACCOMPLISH>

60세 이상 고위험군 환자에서 심혈관 질환이나 표적장기손상(TOD)이 있는 환자를 대상으로 'ACEI+CCB'와 'ACEI+이뇨제' 병용군, 즉 '플러스제제'의 효용을 비교했다.　연구 대상의 60%는 당뇨 환자였으며, 3/4이 이미 두 가지 이상의 약제를 사용했던 환자들이었다.

연구는 기존 약을 중단하지 않고 곧바로 실험약으로 교체해서 용량을 늘리는 방식으로 진행됐으며, 2년후 중간 평가에서 1차 연구목표 달성이 유의해 조기 종료됐다． ACEI+CCB군에서 이뇨제를 추가한 군 보다 심혈관 합병증이 20% 줄었다.

<ONTARGET&TRANSCEND>
올해 가장 큰 이슈가 된 연구로, 라미프릴(ACEI)과 텔미살탄(ARB), 그리고 그 둘의 병용요법을 각각 비교하는 연구와 ACEI 최고 용량에 내약성이 떨어지는 환자를 대상으로 위약과 ARB를 비교한 연구로 나눠 진행됐다.

첫 번째 온타깃 연구에서 병용요법과 각각의 단독요법의 1차 연구 목표 결과는 같았지만, ARB의 내약성이 더 좋은 걸로 나타났다. 반면 병용투여군에서는 신장 손상 등의 부작용이 많았고, 단백뇨가 있었던 환자만을 추가 분석했을 때도 병용요법으로 인한 추가 이익이 없는 것으로 나타났다.

두 번째 트랜센드 연구에서는 ARB의 추가 이익이 없는 것으로 나타났는데, 이미 알고 있던 당뇨 신규 발생 및 심방세동 발생 감소 등 레닌-안지오텐신계 차단으로 인한 효과 등도 나타나지 않았다.

<AVOID>
온타깃 연구와는 달리 이중 레닌-안지오텐신계 차단의 효과가 유효하다는 단초를 던져줬다. 단백뇨에 대한 알리스키렌의 효과를 본 이번 연구에서는 ARB 최고 용량에 알리스키렌을 추가했을 때 단백뇨가 더 많이 감소됐고 신장 손상도 나타나지 않았으며, 고용량에서도 신장손상 등의 부작용이 유의하게 증가하지 않았다.
따라서 발살탄(ARB)과 알리스키렌(레닌억제제)의 조합이 ARB+ACEI 조합보다 조직 보호 효과는 더 좋으면서 부작용을 줄여줄 수 있지 않을까 하는 의견도 나오고 있는데, 추가적인 아웃컴 자료가 필요하다.

< 토 론 >

ARB가 ACE억제제보다 낫다고?

사회자 : 온타깃&트랜센드 연구는 올해 논란이 많았던 연구들이다. 지금까지 ACEI가 좋은 약으로 알려져 있는데, ARB도 같을까에 대한 의문들이 있었다.

이철환 : 적어도 ARB와 ACEI가 비슷하다는 것만으로도 훌륭한 결과다. 지금까지 모든 임상 근거들은 ACEI를 기준으로 하고 있지만, 실제로는 ARB를 많이 쓰고 있는 상황에서 이번 연구 결과는 임상의들에게 위안을 줬다.

김상현 : 덧붙여서 ARB의 MI 패러독스 문제(심근경색 위험을 증가시킴)에서 해방됐기 때문에 현재로선 ARB의 이점이 있다고 본다. 

혹자는 이번 연구 결과를 부정적으로 보기도 하는데, 개인적으로는 이번 연구가 ARB에 대한 최신 대규모 연구로서 중도탈락률이 3%도 채 안됐다는 점에 의의를 두고 싶다. 또한 다른 종류의 심혈관 치료 약제를 충분히 사용하면서도 ARB가 ACEI만큼의 효과를 보여줬다는 부분도 눈여겨볼 만 하다.

사회자 : 하지만 트랜센드 연구에서 ARB는 호프(HOPE) 연구에서의 라미프릴에 비해 효과적이지 못했다. 같은 연구 목표를 보면 ARB가 위약 대비 복합적인 심혈관 질환 발생을 13% 줄인 데 비해 라미프릴은 호프 연구에서 22%나 줄였다. ACEI가 ARB 보다 더 낫다는 걸까?

이철환 : 혈압 강하 정도의 차이 때문이지 않을까?

이해영 : 호프 연구에서는 중간 혈압 변화 정도(수축기/이완기)가 3.3/2mmHg였고, 트랜센드 연구에서는 4/2mmHg였다. 페린도프릴(ACEI)을 대상으로 한 비슷한 연구인 '유로파'(EUROPA) 연구를 보면, 혈압 강하 정도는 5/2mmHg였다.

호프 연구에 비견할 정도의 효과가 ARB에서 나타났다는 점에서 ARB와 ACEI가 동등하다는 게 온타깃 연구에 대한 일반적인 해석이다． 트랜센드 연구에서 ARB의 추가 이익이 호프 연구에서보다 덜한 것으로 나타는 이유가 호프 연구 당시 보다 여러 보전적인 약제들을 더 많이 썼기 때문이라는 분석도 있다.

그러나 호프 연구에 비해 아스피린·스타틴 등 더 좋은 기타 약제들을 많이 썼던 유로파 연구 결과는 관상동맥질환의 빈도나 중증도, 당뇨 환자 비율 등을 고려할 때 트랜센드·호프 환자군에 비해 훨씬 더 유리하지 않은 상황에서도 긍정적이었다.

이같은 자료를 종합해 트랜센드 연구 결과를 보면 고위험군에서는 ACEI가 ARB 보다 우월한 효능을 갖고 있으므로 1차 치료제로 먼저 사용하고, 부작용이 발생할 경우 ACEI와 비근한 효과를 볼 수 있는 대안으로서 ARB를 사용할 수 있지 않을까 생각한다.

일반 개원의들은 부작용 때문에 ACEI를 쉽게 사용하지 못하는 경향이 있는데, ACEI가 ARB보다 분명히 좋은 데이터를 갖고 있으므로 ACEI를 처방하는 데 대한 의사들의 부담감을 줄여줄 수 있도록 정책적인 홍보가 필요하다.

이철환 : 그렇다면 먼저 ACEI를 쓰고 그 다음에 ARB를 쓰라는 현재의 가이드라인을 따라야겠다.

사회자 : 약의 효과를 볼 때 효과·부작용도 보지만, 순응도도 중요하지 않나. 순응도 면에서는 ARB가 낫다.

강석민 : ARB가 ACEI만큼 효과적이고 부작용 측면에서도 더 좋기 때문에 먼저 ARB를 써야한다고 볼 수도 있다.

김상현 : 가끔 스타틴을 아침에 먹는 게 좋은 지, 저녁에 먹는 게 좋는 지에 대한 질문을 받는다. 물론 저녁에 먹는 것이 좋지만, 환자들의 순응도를 고려하면 아침에 먹으라고 한다. 결국 현실에 어떻게 적용해야 할 지의 문제다.

이해영 : 이번 유럽고혈압가이드라인에는 ARB에 대한 적응증으로 인슐린 저항성이 있을 때 쓸 수 있다는 부분이 새롭게 추가됐다. 하지만 ARB에 대한 위약 대비 연구인 아이프리저브(I-PRESERVE)와 트랜센드(TRANSCEND) 연구에서는 ARB군이 신규 당뇨 발생에 있어서 위약군 대비 전혀 차이를 보이지 않았다. 메타분석 결과를 근거로 해서 추가됐던 적응증에 대한 근거가 약해졌다고 봐야 하지 않을가?

유순집 : ARB와 인슐린 저항성이 관련이 있다는 데이터는 분명히 많다. 하지만 인슐린 저항성을 목표로 ARB를 곧바로 쓰는 것에 대해서는 아직까지 근거가 부족하다. 인슐린 저항성이 ARB를 쓰는 1차 목표가 될 수는 없다.

하지만 ARB가 인슐린 저항성에 영향을 주는 기전은 서너가지가 있다. 그리고 일부 ARB, 특히 텔미살탄은 부분적으로 피파감마를 항진시키는 효과가 있다는 연구 결과가 있으며, 이베살탄도 마찬가지다.

이철환 : 피파감마는 오히려 건드리지 않는 것이 더 낫지 않나?

유순집 : 마일드한 효과가 있는 것으로 이야기되고 있다.

이해영 : 인슐린 저항성에 대한 효과를 마케팅 포인트로 잡고 있는 두 약(텔미살탄·이베살탄)이 임상 연구에서 모두 별다른 차이를 보이지 못해서 의외였다.

사회자 : 정답은 없다. 효과면에서는 ACEI가 ARB와 비슷하거나 약간 우위에 있는 반면, 부작용면과 순응도면에서는ARB 가 우위에 있다고 할 수 있을 것 같은데 환자의 효과가 더 중요하다고 판단되면 ACEI 에 먼저 손이 갈 것이고, 순응도가 낮을 것 같은 환자에게는 ARB를 먼저 쓰는 것이 어떨까 싶다.

ARB+ACEI 병용요법, 써야? 말아야?
사회자 : 사실 더 큰 논란은 병용요법에 있다. 특히 그동안 신장 환자들에서는 병용요법이 선호돼왔다.

이철환 : 어떤 약을 병용 투여할 때는 기전이 다른 약을 쓰는 것이 원칙이다. 온타깃 연구는 같은 축에 작용하는 두 약을 써서 좋은 결과를 기대하기 어렵다는 이론을 뒷받침했다.

유순집 : 일부는 동의하지만, 일부는 아니다. 그동안 ARB가 안지오텐신 타입Ⅱ 수용체를 차단함에 따른 추가적인 이익이 있을 것이라고 예상했다.

일부는 동의하지만, 일부는 아니다. 그동안 ARB가 안지오텐신 타입Ⅱ 수용체를 차단함에 따른 추가적인 이익이 있을 것이라고 예상했다.

완전하게 수용체를 차단했을 때 추가적인 이익이 없다는 결과는 굉장히 안타깝다. 비슷한 정도의 효과를 보였다는 점도 기대보다 좀 부족하다는 생각이 든다.　하지만 이번 연구 결과만으로 ACEI에 대해 기대했던 부분들을 ARB에서도 동등하게 기대할 수 있는 지는 의문이다.

만일 순응도 문제를 고려하지 않는다면 어떻게 봐야할까? ACEI에 내약성이 있는 환자들을 대상으로 했다면 연구 결과가 달라졌을까?

이해영 : 온타깃 연구는 짧은 기간동안이나마 ACEI에 대해 내약성 문제가 없는 환자들을 대상으로 했다. 그래도 시간이 지나면서 부작용이 나타났다.

물론 이번 연구는 두 약제 모두 최고 용량을 사용했다는 한계가 있기 때문에 흔히 임상에서 사용하는 것처럼 한 가지 약제를 기본으로 사용하고, 나머지 한 약제를 조금씩 추가하며 부작용을 모니터링하는 식도 고려해 볼 수 있다.

그러나 빠른 시간 안에 두 약의 최고 용량을 병용투여하는 것은 바람직하지 않다.　또한 신장 효과에 대한 부분은 1차 연구 목표가 아니라 세부 분석을 통해 나온 결과이기 때문에, 이것만으로 병용요법이 효과적이지 않다고 하기에는 논란이 남는다.

하지만 이중 레닌-안지오텐신계 차단을 시행할 경우 안지오텐신Ⅱ의 농도가 더 증가하는 관계로 레닌-안지오텐신계로 인한 위험 효과를 완벽하게 없앨 수 있다는 예상은 옳지 않다.

온타깃 연구는 단독 ACEI 또는 단독 ARB 최고 용량에 비해 병용요법의 추가 이익이 없다는 데 좀더 힘을 실어주는 것 같다.

김상현 : 온타깃 연구는 미리 정해진 고용량 병용요법을 적용했다． 대상 환자군은 다르지만, 심부전 환자를 대상으로 했던 발헤프트(VAL-HEFT) 연구나 참애디드(CHARM-added) 연구 등에서 병용요법이 긍정적인 효과를 보였다는 사실로 미루어볼 때, 의사가 환자의 상태를 모니터링하면서 용량을 조절한다면 좋은 결과를 볼 수도 있지 않을까.

사회자 : 역시 결론을 내리기는 어렵다. 온타깃 연구 결과를 보면 단백뇨가 있고 신장이 안 좋은 환자에서 무조건 두 약을 써야 한다는 생각에 집착할 필요는 없을 것 같다. 사용하게 되더라고 레닌-안지오텐신계를 철저히 누르겠다는 생각으로 최대 용량까지 올리기 보다는 환자의 상태에 따라 용량을 조절해야 할 것이다.

여든 넘은 환자도 고혈압약 필요하다
이철환 : 하이벳 연구는 초고령 환자를 대상으로 했다. 대개 80세가 넘어가면 고혈압을 갖고 있을 것이다.

이해영 : 위약과 비교한 연구 결과들이 이전에도 나와 있는데, 심혈관 질환의 발생은 줄였지만 전체적인 질환은 늘어나는 경향을 보였다.

그래서 고혈압 치료가 환자의 생존율을 높일 수 있을까 하는 의문이 있었는데, 비교적 건강한 환자에서 사망률을 낮췄다.

이철환 : 초고령 환자들은 대부분 혈압약을 먹어야 된다는 것인가?

이해영 : 그렇다.

김상현 : 혈압 관리 가이드라인도 좀 달라져야 하는 것 아닌가?

이해영 : 고령환자에 대한 데이터가 부족하기 때문에 현재의 가이드라인은 고령환자에서도 성인과 같이 혈압을 140/90mmHg이하로 낮추라고 한다.

하지만 고령 환자에서는 고립성 수축기 고혈압이 많기 때문에 수축기 혈압을 140mmHg 이하로 조절하는 데 대한 논란이 많았다. 하이벳 연구에서는 최종 수축기 혈압이 148mmHg 정도였다. 이전에 140mmHg 이하로 낮춰야 한다는 원칙이 추정 데이터를 근거로 했다면 이제는 150mmHg 이하로 낮추는 데 대한 증거가 확실해 졌다고 봐야 한다.

강석민 : 하이벳 연구는 비교적 건강한 환자를 대상으로 했다. 실제 고혈압약을 처방하는 고령 환자들은 여러 동반질환을 갖고 있다는 측면도 고려해야 한다. 이런 환자들에게 이뇨제를 기본으로 ACEI까지 처방해야 한다는 것은 너무 성급하지 않나?

김상현 : 하이벳 연구 하나로 판단하기는 힘들다. 만일 이 연구로 가이드라인이 바뀐다면 두 가지 변화가 있을 수 있다. 첫 번째는 혈압을 어디까지 낮춰야 할 것인가이고, 두 번째는 기저 질환이 있는 환자와 없는 환자에게 어떻게 구별해서 적용할 것인가이다.

이해영 : 이완기 혈압이 60mmHg 이하이면 심혈관 관류가 줄어든다고 본다. 하이벳 연구에서 사망률 이익이 있었던 데는 연구 대상자들의 고립성 수축기 고혈압 빈도가 낮아서 조직 관류의 감소에 따른 부작용 위험이 낮았기 때문으로 보인다.

고령 환자에서 혈압 조절이 필요하냐고 묻는다면 대답은 'YES'다. 다만 어디까지 조절해야 하는지 묻는다면, 이완기혈압이 70mmHg 이하로 내려갈 때는 조직 관류 감소 등의 부작용을 반드시 확인해야 한다고 답할 것이다.

올해 발표된 조기 중단 연구에서는 수축기 혈압을 30mmHg 정도 낮췄을 때 이완기 혈압이 10mmHg 정도 떨어졌다. 수축기 혈압을 낮출 때 이완기 혈압까지 똑같이 낮아져서 문제가 될 것이라고 보지 않는다.

사회자 : 얼마 전에 발표된 일본 연구(JATOS)에서 노인 고혈압을 어느 정도까지 떨어뜨려야 할 지에 대한 가이드를 제시했다. 연구에서는 수축기 혈압을 150mmHg 이하로 떨어뜨리는 것이 의미가 없다고 나타났다. 이완기 혈압은 60mmHg 수준까지 제시됐다.

그동안 초고령 환자에서 고혈압 치료가 실제적인 심혈관질환 사망률을 줄이지 못했기 때문에 치료를 할까 말까 했던 분위기였다면, 인구 고령화에 따라 건강한 초고령환자가 많아진다는 점을 고려할 경우 하이벳 연구 결과를 토대로 고혈압 치료로 이득을 볼 수 있을 것이다.