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■ 한국의 RSV 질환에 대한 전반적인 검토
그 가운데 특히 RSV는 하기도감염의 가장 흔한 원인이지만, 확실한 치료제가 없고 주로 보조적 치료에 그칠 뿐이며 항바이러스제가 권장되지도 않는다. RSV를 예방하는 백신은 아직 없지만 항RSV 단일모노클론항체(palivizumab)를 통한 수동면역이 현재 이용되고 있다.
대체로 2세가 될 때까지 거의 모든 소아가 RSV에 감염된다. 그 중 25%는 하기도감염(세기관지염, 폐렴)이며, 감염된 전체소아 중 1%가 병원에 입원하게 된다. RSV 질환의 고위험인자는 6주 미만의 연령, 미숙아의 만성폐질환, 선천성심장병(CHD), 면역결핍 등이다.
특히 RSV에 의한 세기관지염은 어린 소아에서 지속적인 천명의 원인이 되고 있다.
RSV는 주요 항원성 단백으로 G protein과 F protein을 갖는 RNA바이러스이다. G protein은 바이러스가 숙주세포에 부착하는데 이용되고, F protein은 바이러스가 세포 속으로 침투하는 과정에서 이용된다.
특히 항RSV 모노클론항체 palivizumab(상품명 Synagis)은 항원변이가 잘 일어나지 않는 F protein과 결합하여 구조적 변화를 차단함으로써 바이러스를 중화시키는 것으로 알려져 있다.
1990년까지 한국에서는 RSV 증례보고가 두 번 있었을 뿐이며, 1990-1991년 2개 의료기관에서 비로소 RSV 진단기술을 개발하여 하기도감염 환자에서 RSV를 분리해냈다.
1992-1994년 RSV감염의 임상 및 역학적 특성이 처음 제시되어 소아기 하기도감염의 주요 원인으로 인식되기 시작했다. 1999년 이후 대부분의 병원에서 신속진단법(ra-pid test)이 쓰이고 있고, 관련 임상 논문들이 많이 나오고 있으며, 2005년 말에 드디어 palivizumab이 한국에 도입됐다.
지금까지 한국에는 두 가지 역학연구가 있다. 하나는 병원에서 이루어진 역학연구인데, 1990년 이후부터 바이러스 배양에 기반을 두고 시행됐으며, 대부분 후향적인 연구이다. 하지만 전국적인 역학 상황을 반영하지는 못하고 있다.
다른 하나는 '전국 규모의 검사실 조사(Natio-nwide Laboratory Surveillance)'로서, 2006년부터 한국 질병관리본부(CDC)가 주관하고 있다. 이 조사에는 전국 16개 지역 65개 의료기관이 참여하고 있는데, RT-PCR 검사로 나온 RSV 등의 호흡기바이러스 8가지를 보고하고 있다.
여기서 나온 데이터는 매주 소아과의사들에게 보내지고, 일반인에게도 공개된다.
그렇다면 한국에서 RSV는 얼마나 흔한가? 1990년 11월부터 2002년 6월까지 서울대어린이병원에서 급성 하기도감염 4,058례가 치료를 받았는데, 그 중 1,234명의 환자에서 1,270개의 각종 바이러스가 검출됐다.
그 가운데 RSV는 596개(14.7%)로 가장 많았고, adenovirus가 243개(6.0%), parainfluenza virus type3이 195개(4.8%), influen-za virus A가 117개(2.9%) 등의 순으로 나타났다.
보다 최근인 2000-2005년에 서울과 경기 지역에서 하기도감염으로 입원한 건강한 소아 515명을 대상으로 민감도가 높은 multiplex RT-PCR 검사를 이용하여 호흡기바이러스의 이환율이 조사되었다.
이 조사에서 검출된 바이러스는 모두 276개(53.6%)였는데, 그 중 RSV가 122개(23.7%)로 가장 많았고 adenovirus가 35개(6.8%), parain-fluenza virus 3이 32개(6.2%) 등의 순이었다.
1990년 11월부터 2002년 6월까지 서울대어린이병원에서 검출된 RSV의 분포 양상을 시간적 추이에 따라 보면 RSV는 대개 9월부터 나타나기 시작해서 이듬해 3월까지 지속되고, 매년 5개월 동안 유행하며, 11월과 12월에 최고조에 달하는 것을 알 수 있다.
RSV 유행기간은 influenza -virus에 비해 아주 길고 유행시점이 해마다 <그림1>에서와 같이 조금씩 차이가 난다． 그렇기 때문에 RSV 예방을 위해서는 9월에 시작해서 palivizumab 15mg/kg 용량을 매달 1회씩 5회 투여하도록 권장하고 있다.
우리는 2002-2006년 호흡기바이러스에 의한 하기도감염을 가진 소아에서 연령 분포 양상을 조사했는데, RSV는 3개월 이하 연령의 소아에서 발생한 하기도감염 중 77%를 차지하는 것으로 나타났다. 다른 바이러스에 비해 RSV가 유발한 하기도감염은 아주 어린 연령에서 호발했음을 알 수 있다.
1993-1999년 RSV 질환으로 확진된 268례가 서울대어린이병원에 입원했다. 그 가운데 기저질환이 없는 환자는 126명이었으며, 그 중 3개월 미만 소아에서 산소요법과 기계적 환기가 필요한 비율은 각각 23%, 3%였던 반면 3개월 이상 소아에서는 그 비율이 각각 5%, 2%에 불과했다.
특히 미숙아와 만성폐질환, 선천성심장병, 종양 및 기타 등 3개 부문의 기저질환이 있는 환자 142명 중에는 산소요법과 기계적 환기가 필요한 비율이 각각 18-38%, 11-24%였다. 3개월 미만의 소아와 기저질환을 가진 소아는 임상적으로 RSV 감염의 고위험군인 것이다.
결론적으로, 한국의 소아 하기도감염에서 가장 흔한 원인인 RSV는 특히 아주 어린 연령에서 더욱 흔하며, 고위험군 소아에서 심각한 질병을 일으킨다. 역학적으로 보면 RSV는 주로 9월부터 3월까지 유행하며, 대개 11월에 최고조에 도달한다. 2005년 RSV감염을 예방하는 paliv-izumab가 국내에 도입돼 고위험군 소아에서 사용되고 있다.
■ 일본의 RSV 질환에 대한 전반적인 검토
미국과 유럽에서는 2003년 RSV 유행시기부터 선천성심장병(CHD) 소아환자에서 palivizumab의 사용이 허가됐고 일본에서는 2005년에 허가됐다. CHD 소아에게 palivizumab을 썼을 때 RSV에 의한 하기도감염의 예방 효과가 인정된 것이다.
일본소아심장학회는 2003년에 palivizumab의 사용 지침을 준비해서 발표했다. 그 지침에 따르면 다음과 같다.
먼저 RSV 유행시기가 시작될 때 2세 이하의 CHD 소아에게 예방적으로 palivizumab을 투여하는데, 다음의 조건을 하나 이상 갖춰야 한다.
▲혈류역학적으로 유의한(he-modynamically significant) 심장병을 가진 소아 ▲심장수술을 받지 않았거나 또는 완치수술이나 고식수술 후에 혈류역학적으로 유의한 장애를 계속 가진 소아 ▲심장수술 전이나 후에 폐고혈압을 가진 소아 ▲외과적 수술이나 심장 카테터 삽입을 받을 예정인 소아 ▲혈류역학적으로 유의한 CHD가 있으면서 호흡기질환이 합병돼 있는 소아 등이 그러한 조건이다.
둘째, RSV 유행시기가 시작될 때 2세 이하의 CHD 소아로서 CHD의 의미 있는 징후나 증상이 없거나 CHD가 완전히 치유됐지만 여전히 염색체 이상이나 유전적 이상(trisomy21, other trisomy, 22q11.2 deleti-on syndrome 등)이 있는 소아에게 예방적으로 palivizum-ab을 투여한다.
또한 호흡기계의 기능적 혹은 기질적 이상이 있는 다른 형태의 선천적 이상을 가진 소아에게도 마찬가지로 예방적으로 투여한다.
셋째, RSV 유행시기가 시작될 때 2세 이하의 CHD 소아로서 혈류역학적으로 유의한 심근병증이나 부정맥을 가지고 있으며 RSV감염 중에 부정맥 발작이 합병될 때 유의하게 이상적인 혈류역학을 초래할 것으로 예상되는 소아에게 예방적으로 palivi-zumab을 투여한다.
예방적으로 palivizumab을 투여해서는 안 되는 소아도 있다.
먼저 혈류역학적으로 유의한 심장병이 없는 소아로, 작은 체-폐 단락 질환을 가지고 있거나 가벼운 판막협착증 또는 판막역류를 가진 소아에게는 palivizumab를 예방적으로 투여해서는 안 된다. 수술이나 카테터 삽입에 의해 CHD가 완전히 교정된 소아에서도 마찬가지다.
또 지침에 따르면, 확실한 효과를 얻기 위해서는 RSV 유행시기가 시작되기 전에 palivizumab의 혈청농도를 최소효과 범위 이상으로 유지해야 한다. 따라서 palivizumab은 RSV 유행시기 전에 투여하기 시작해서 유행시기가 끝날 때까지 계속돼야 한다.
입원한 소아가 RSV 유행시기 전에 퇴원할 경우 유행시기 전에 palivizumab을 처음 투여하고 유행시기 내내 계속돼야 한다. 일본의 경우 입원한 소아가 RSV 유행시기 중에 또는 바로 전에 퇴원할 경우 퇴원 3-5일 전에 첫 용량을 투여한다.
심폐우회술을 시행한 소아의 경우 palivizumab 혈청 농도가 저하되어 있으므로 palivizumab을 바로 투여해야 한다. Palivizumab은 1개월에 1회 15mg/kg 용량으로 근육주사를 하는데, 주사량이 1ml 이상일 때는 나누어 주사한다.
혈소판감소증이나 그 밖의 응고장애로 인해 출혈성 경향이 있거나 항응고제 또는 항혈소판제를 투여하는 소아에게는 특별한 주의(precaution)가 요망된다. 불안정한 심혈관 혹은 호흡기 증상이 있거나, 중증 급성 감염증 또는 발열 질환이 있는 소아에서도 마찬가지다. 확진된 RSV감염증에서 palivizumab의 '치료' 효과는 아직 검증되지 않았다.
Palivizumab은 음식알레르기, 면역글로불린제제, 개심술, 과거 RSV 유행시기에 투여된 palivizumab, RSV감염의 과거력, 임상 연구중인 다른 약물 등과 관련해서 부작용이나 약물상호작용이 보고된 바 없다. 예방접종의 스케줄을 변경할 필요도 없다.
Palivizumab을 투여할 때에도 기본적인 감염관리는 필수적이다. 감염관리에 대한 부모 교육은 중요하다. 고위험 소아 관리는 그들의 협조를 요하기 때문이다.
부모는 RSV감염뿐만 아니라 호흡기감염 예방에 필요한 기본적인 주의사항에 대해서도 교육을 받아야 한다. 확실한 효과를 얻기 위해서는 palivizumab 치료 스케줄을 준수하도록 부모 교육이 권장되고 있다.
2003년 일본소아심장학회 학술위원회는 CHD를 갖는 소아에서 palivizumab의 유효성 및 안전성에 대한 후향적 연구를 시행했다.
그에 따르면 palivizumab로 예방 조치를 한 CHD 소아에서 RSV감염으로 인한 입원률이 4.5%로 나타났는데, 미국과 유럽에서 관찰된 5.3%와 비슷한 결과였다. 환기장치 사용률도 일본이 1.5%, 미국과 유럽이 1.3%였다.
2005년 10월 palivizumab의 새 적응증으로 CHD 소아에서 RSV감염의 예방이 추가로 승인받았다. 이를 계기로 2005년 10월부터 2006년 3월까지의 유행시기에 RSV감염으로 인한 입원률이 조사됐는데, 이 조사에는 65개 기관에서 CHD 소아 5,125명이 참여했다.
지침에 따른 분류에 적합한 CHD 소아는 4,918명이었고, 지침에 적합한 소아는 1,465명(29.8%)이었으며, 그 중 palivizumab를 투여한 소아는 1,026명(70.0%)이었다. 그 결과를 보면 RSV감염에 의한 입원률은 지침에 적절하지만 palivizumab를 투여하지 않은 소아에서는 4.42%였던 반면 지침에 적절하고 palivizumab을 투여한 소아에서는 2.53%였다(그림2).
다시 말해서 RSV에 감염된 CHD 소아에서 palivizumab에 의한 입원률 감소는 42.8%로 나타났다. 유럽과 미국 연구에서 palivizumab에 의한 입원률 감소는 45.3%였다.
Tokyo Pediatric Cardiovascular Treatment Study Group은 일본에서 2006-2006년, 2006-2007년, 2007-2008년 등 연속적인 유행시기 동안 CHD 소아에서 palivizumab의 효과를 평가한 조사를 시행했는데, 여기에는 16개 기관이 참여했다.
조사 결과, 지침에 따라 palivizumab를 CHD 소아에게 투여할 때 palivizumab은 심각한 RSV감염의 예방에 효과적인 것으로 나타났다. 2006-2006년 유행시기에는 436명의 소아가 palivizumab을 받았는데, 그 중 13명이 RSV감염 때문에 입원해 입원률이 3.0%로 나타났다.
2006∼2007년 및 2007∼2008년 유행시기에는 그 비율이 각각 2.6%와 1.2%였다. 세 번의 유행시기를 종합했을 때 1,849명 중 39명이 입원하여 2.1%의 입원률을 보여주었다. 이는 미국과 유럽에서 palivizumab을 투여하지 않은 CHD 소아의 입원률 9.7%보다 상당히 낮은 수치이다.
■ 선천성심장병 환자에서 RSV감염
RSV는 혼입된 분비물이나 비말(droplet), 환자가 쓰던 물건이나 옷(formite) 등에 직접 혹은 가까이 접촉할 때 전파될 수 있다. 잠복기는 2-8일이고, 바이러스 배출(virus shedding) 기간은 3-8일이며, 온대기후에서는 매년 겨울철에 유행한다.
비인두 검체에서 RSV감염을 진단할 때는 IF나 EIA와 같은 신속검사법(rapid assays)이나 배양법(culture)을 이용한다.
부천세종병원에서 CHD 환자의 RSV감염이 조사됐다. 2003년 7월부터 2006년 6월까지 하기도감염 소아는 모두 343례였는데, 이들 중 77례가 RSV 양성(22.4%)이었다.
전체 하기도감염 소아 중 1세 미만이 238명으로 69.4%였고 2세 미만 소아가 301례로 87.8%를 보여 2세 미만의 어린 소아가 환자의 대다수를 차지하고 있음을 알 수 있다. 77례의 RSV 감염 소아에서도 1세 미만이 58명으로 75.3%였고 2세 미만이 71명으로 92.2%를 보였다<그림3>．
RSV감염은 계절적으로 겨울에 집중적으로 발생했다. RSV 감염은 본 연구에서 대체로 11월 12월 1월에 많이 발생하고 있으나 해에 따라 유행의 양상에 약간 차이가 있음을 보이고 있다.
즉 2003년과 2005년 가을에는 RSV 감염 발생이 11월부터 시작되었으나 2004년에는 RSV 감염 발생이 10월부터 시작되고 있음을 볼 수 있다. 2005년 2월과 3월, 4월에는 다른 해에 비해 늦게까지 RSV 감염 발생례를 볼수 있었다.
RSV 감염의 계절적 발생 양상을 근거로 RSV 감염 예방을 위해서는 보통 10월부터 다음해 2-3월까지 5-6개월 정도를 RSV 위험 기간으로 보고 이 기간 동안 고위험군 소아에게 수동면역 항체를 주사하는 것이 권장되고 있다.
이번 관찰에서 보듯이 지역이나 해에 따라 조금씩 유행의 시기와 양상이 다를 수 있을 것으로 생각된다. 전체 343례의 하기도감염 입원 례 중 129례는 비심장병 소아들에 의한 것이었고 213례는 선천성심장병을 가진 소아들에 의한 것이었다.
213례의 선천성심장병 소아 중 129례는 일회 이상 심장 수술을 통해 완전교정이나 고식적 치료을 받은 상태였고 84례는 심장수술을 받지 않은 상태였다. 129례의 비심장병 소아에서는 RSV 감염이 31례 발생하였고(24%) 213례의 선천성심장병 소아에서는 RSV 감염이 45례 발생하였다.(21.5%).
RSV에 감염됐으면서 CHD가 없는 소아 31명의 입원일수(admission days)는 평균 5.0일이었다. 반면에 RSV에 감염됐으면서 CHD가 있는 소아 45명의 입원일수는 평균 35.2일로, CHD가 없는 소아와 커다란 차이를 나타냈다.
특히 CHD 환자 중에서 완전 방실중격결손(complete AVSD)을 가진 소아 4명에서 RSV 감염이 확인됐는데, 이들의 임상적 경과는 아주 심각해서 입원일수가 186일에 이른 환자도 있었다.
이와 함께 RSV에 감염된 기능성 단심실(functional single ventricle) 환자 4명에서도 임상적 경과가 아주 극심했는데, 이들의 입원일수도 대부분 120일을 웃돌았다.
RSV 하기도감염에서 비심장병 소아 31례의 입원일수(admission days)는 평균 5.0일이었다. 반면에 선천성심장병 소아 45례의 입원일수는 평균 35.2일로, 비심장병 소아와 커다란 차이를 나타냈다. (p < 0.01)
선천성심장병 중 심실중격결손, 심방중격결손, 동맥관개존 등 비교적 간단한 단순 단락 질환에서 심장수술로 완전교정된 경우는 RSV 감염시 비심장병 소아와 입원일수에 큰 차이가 없었다.
이에 반하여 복잡심기형 환아에서 수술 후 의미있는 혈역학적 문제가 남아있는 경우 RSV에 의해 중중 감염이 초래될 수 있음을 확인할 수 있었다.
방실중격결손(complete AVSD) 환아 중에서 수술 후 승모판 역류 등 혈역학적 문제가 남아 있던 3례와 기능성단심실 환아에서 심장 수술 후 혈역학적 문제가 남아있었던 경우 3례에서 RSV 하기도감염이 확인됐는데 이들에서 위중한 임상 경과와 2-3개월 이상의 장기 입원기간을 보였다.
RSV 감염으로 인한 입원률은 건강한 소아에서 2% 정도이며, 선천성심장병 환자인 경우 거의 10%까지 보고되고 있다.
선천성심장병 환자에서 RSV에 의해 중증 하기도감염이 초래될 수 있어 높은 사망률을 보일 수있는데 영국에서 1976년부터 1980년 사이에 선천성심장병 환자에서의 중증 RSV 감염에 의한 사망률이 무려 37%까지 보고되기도 했다.
근래에 중환자 치료 설비와 인력이 잘 갖추어진 병원에서 약 3% 정도의 사망률을 보고하고 있다. 본 연구에서도 RSV 감염된 45례의 선천성심장병 환아중 위중한 증상으로 입원기간이 30일 이상인 경우가 15례나 되어 33.3%를 보였다.
이와 같은 중증례는 치료나 대응 상황에 따라 사망례로 연결될 가능성이 있다고 생각된다.
Palivizumab는 CHD를 가진 소아에서 RSV 감염으로 인한 입원률을 50% 가량 감소시키는 것으로 보고되고 있다. 그런 점을 염두에 둘 때 보다 고위험군에 속한 소아 환자를 선별하는 노력이 더욱 필요할 것으로 생각된다.
■ 선천성심장병에서 Palivizumab의 효과
CHD가 있는 소아(79명)와 CHD가 없는 소아(661명)를 비교한 결과 CHD가 있으면 보다 심각한 호흡부전이 나타난다는 연구 결과가 1992년에 보고됐다. 그에 따르면 CHD가 있는 경우 ICU 치료가 30.4%, 환기장치 의존이 24.0%, 사망이 2.5%였던 반면 CHD가 없는 경우 그 비율이 각각 16.6%, 10.0%, 0.3%로 나타났다.
CHD 소아에서는 RSV감염을 예방해야 한다.
지금까지 연구결과로 볼 때 CHD 소아에서 수술 전에 RSV감염 발생률이 높으면 심각한 호흡부전과 사망률이 더 높아지고, 저산소증과 폐고혈압이 악화되며, 카테터 삽입이나 수술 시점이 지연되고, 소아병동에서 RSV가 돌발적으로 유행하게 된다. RSV감염 후에 심장수술이 시행되면 이환율과 사망률이 늘어난다.
CHD 수술에 대한 RSV감염의 영향을 규명하기 위해 수술 후 경과와 예후를 평가한 연구결과가 1999년 나왔는데, 이 연구에서는 RSV감염 후 6개월 이내에 심장수술을 받았던 25명의 CHD 소아환자를 두 그룹으로 나누어 관찰했다.
그 결과 RSV감염으로 입원중 초기에 수술을 받았던 13명의 소아 그룹에서는 2명이 사망한 반면 퇴원했다가 나중에 수술을 받았던 12명의 소아 그룹에서는 사망자가 없었다. 또한 환기장치에 의존한 기간이 13명의 소아 그룹에서는 평균 10.5일이었던 반면 12명의 소아 그룹에서는 평균 1.2일이었으며<그림4>,
사망을 포함한 합병증이 각각 10건과 2건, 수술후 폐고혈압이 각각 5건과 0건이었다. RSV감염에서 완전히 회복되지 않은 소아에서는 심장수술을 시행해서는 안 된다는 사실이 확인된 것이라고 하겠다.
CHD 소아의 RSV감염 예방이라는 palivizumab의 추가 적응증이 일본에서 승인받은 것은 2005년 10월이었다.
이후 2005년 10월부터 2006년 3월까지 65개 기관이 참여한 가운데 시판후조사(post-approval surveillance)가 이루어졌는데, 앞서 야마기시 교수가 언급한 것처럼 palivizumab을 투여하지 않은 CHD 소아에서 RSV감염으로 인한 입원률이 4.42%였던 반면 palivizumab을 투여한 CHD 소아에서는 RSV감염으로 인한 입원률이 2.53%로 나타났다.
결과적으로 palivizumab를 투여한 그룹에서 RSV감염으로 인한 입원률이 42.8% 감소한 것이다.
이 조사에서 보면, 먼저 palivizumab은 그 제제의 사용 지침에 적합한 소아의 70%에서 사용됐다. 또한 지침에 적합한 소아는 그렇지 않은 소아에 비해서 입원률이 높았고, 입원기간이 길었으며, 산소 사용 및 환기장치 의존 비율이 높았다.
그럼에도 불구하고 palivizumab은 RSV감염에 의한 입원률을 크게 감소시켰다. 또한 palivizumab은 CHD를 가진 소아에서 내약성이 우수했으며, 심각한 부작용도 관찰되지 않았다.
이처럼 palivizumab은 CHD에서 중증 RSV감염의 예방에 상당히 효과적이고 안전하다고 할 수 있다. 하지만 거기에는 함정(pitfalls)도 있기 때문에 조심해야 한다.
이 연구에서 palivizumab을 투여한 소아는 639명이었고 그 중 190명이 심폐우회술을 받았는데, 수술 전에 98 μg/ml이었던 paliv-izumab의 혈청농도가 수술 후에는 41 μg/ml로 감소한 것이다. 따라서 심각한 호흡부전으로 이어질 수 있는 RSV감염에 노출되는 것이다.
또한 palivizumab 투여 후에 RSV감염이 은폐될 수 있기 때문에 무증상 RSV감염에 대한 수술전 스크리닝이 이루어져야 한다. 수술 전에 이루어지는 RSV 스크리닝은 수술 후 사망률과 이환율을 유의하게 예방할 수 있을 것이다.
결론적으로, 심장수술 후 심각한 RSV감염을 피하기 위해서는 RSV가 유행하는 시기에 수술 전 RSV 스크리닝이 이루어져야 한다. 특히 무증상 RSV감염을 체크해야 한다. 또한 심폐우회술이 palivizumab의 농도를 감소시킨다면, 그런 수술 후에는 안정되자마자 palivizumab를 추가로 투여하는 것이 권장된다.
아울러 RSV감염 후 심장수술을 시행할 경우 이환율과 사망률이 높아지기 때문에 수술 시점을 감염 후 6개월 이후로 연기해야 한다. 이 모든 문제를 원활하게 풀기 위해서는 심장전문의와 외과의사 사이의 긴밀한 협조가 필요하다.
■ 선천성심장병 환자에서 Palivizumab의 유효성
이후 2005-2006년 RSV 유행시기(first season)에 홋카이도대학병원을 비롯한 13개 관계 병원에서 CHD를 가지고 있는 소아 85명이 RSV감염의 예방을 위해 palivizumab 근육주사를 맞았다. 그 결과 2명의 환자에서 RSV감염이 생겨 입원을 했으나 이들에게 호흡곤란이 발생하지는 않았다.
우리는 홋카이도 지역에서 2005-2006년 유행시기 중에 CHD를 가진 소아에서 RSV 감염을 예방하는 palivizumab의 유효성을 평가하기 위해 후향적 연구를 시행했다.
이 연구는 2005년 10월 14일 적응증을 추가 승인받은 날을 시점으로 이후 2006년 4월 13일까지 6개월간 palivizumab을 투여한 CHD 소아환자 85명에서 RSV감염으로 인해 발생한 입원률과 2005년 4월 14일부터 적응증을 추가 승인받은 시점 이전까지 6개월간 CHD 소아 75명에서 RSV감염으로 인해 발생한 입원률을 비교하는 방식으로 이루어졌다.
RSV감염으로 인한 입원률은 총 추적관찰 기간을 'pati-ent-days' 단위로 나타내기 위해 조정됐는데, RSV 비유행시기에 palivizumab를 투여하지 않은 환자 그룹의 총 추적관찰 기간은 10,633 patient-days였고, RSV 유행시기에 palivizumab를 투여한 환자 그룹의 총 추적관찰 기간은 14,771 patient-days이었다<그림5>.
이 수치에는 palivizum-ab 승인 전 6개월 동안 추적관찰을 받은 소아 58명과 승인 후 6개월 동안 추적관찰을 받은 소아 81명이 반영돼 있다.
RSV 유행시기에 palivizumab를 투여한 환자 그룹에서는 6개월 동안 2명이 RSV감염으로 인해 입원했는데, 이 기간 중 입원률은 2.5%였다. 이는 우리가 palivizumab을 쓰면서 겨울을 중심으로 6개월 동안 100명의 CHD 소아 환자를 추적할 경우 RSV감염 치료를 위해 입원하는 환자가 2.5명이라는 뜻이 된다.
이들은 모두 호흡장애를 보이지 않았기 때문에 환기장치나 산소요법이 필요 없었다. RSV 비유행시기에 palivizumab를 투여하지 않은 환자 그룹에서는 6개월 동안 4명이 RSV감염으로 인해 입원했는데, 이 기간 중 입원률은 6.9%였다. 두 그룹 사이에 RSV감염으로 인한 입원률은 통계적으로 유의한 차이가 없었다.
또한 이 두 그룹 사이에 기계적 환기장치가 필요한 소아는 아무도 없었다. 그러나 RSV 非유행시기에 palivizum-ab를 투여하지 않는 환자 그룹에서는 산소요법이 필요한 환자가 4명이었고, RSV 유행시기에 palivizumab를 투여한 환자 그룹에서는 산소요법이 필요한 환자가 없었다.
이에 대해서 두 그룹 사이에는 통계적으로 의미가 있었다. RSV 유행시기에 호흡장애가 없는 소아가 입원을 한 이유는 그들이 CHD 환자였기 때문이다.
우리는 palivizumab와 관련해서 몇 가지 문제를 검토하고자 한다. 첫 번째 문제는 palivizumab의 유효성이다.
The Journal of Pediatrics 2003년 10월호에는 1998년부터 2002년까지 CHD 소아를 대상으로 시행한 다기관 임상연구 결과가 게재됐는데, RSV감염으로 인한 입원률이 위약 그룹에서 9.7%, palivizumab 투여 그룹에서 5.3%라고 보고했다.
또한 Japan Global Expert Meeting 2006에서 보고된 일본의 한 연구에 따르면 RSV감염으로 인한 CHD 소아환자의 입원률은 palivizumab 승인 전의 14.8%에서 승인 후의 3.9%로 감소됐다. 우리의 연구에서는 palivizumab를 투여한 CHD 소아에서 RSV감염으로 인한 입원률이 2.5%로 나타났기 때문에 만족스럽다고 할 수 있다.
두 번째 문제는 palivizumab을 주사하는 시기이다. 우리의 연구에서는 RSV 유행시기 중에 palivizumab을 처음 투여한 후 2명의 환자가 RSV감염으로 입원을 했다. 이는 palivizumab의 투여가 RSV 유행시기가 시작되기 전에 이루어져야 한다는 것을 보여주고 있다.
세 번째 문제는 RSV 비유행시기에 발생한 RSV감염이다. 우리의 연구에서 보면 4월부터 10월까지 6개월 동안 RSV 非유행시기 중에 RSV감염으로 인한 입원률이 6.9%였다. 이는 우리가 봄부터 가을까지 6개월 동안 CHD 환자를 추적관찰할 경우 14.7명 중 1명이 RSV감염을 치료하기 위해 입원한다는 뜻이다.
그렇다면 여름 기온이 비교적 낮은 홋카이도 같은 지역에서는 이례적으로 위험이 높은 환자에서는 1년 내내 pali-vizumab을 사용해야 하나? 하지만 palivizumab이 RSV 비유행시기에 RSV감염을 예방할 수 있다는 증거도 없고, 1년 내내 palivizumab를 사용하는 것이 비용효과적인가를 규명한 연구도 없다.
우리의 데이터는 CHD 소아 환자에서 palivizumab 투여가 RSV 유행시기 동안 RSV감염으로 인한 입원률을 RSV 비유행시기의 수준으로 감소시킬 수 있음을 보여주었다. 그럼에도 불구하고 다른 지역과 다른 홋카이도의 기후 여건상 palivizumab 투여 스케줄을 재고할 필요는 있을 것 같다.
