Endocrine Issues and Positioning meeting(갑상선 분야)
※그 외 1부 참석자 2부 패널 토의참석．
▶일시 : 2009년 11월 11일 오후 6~10시
▶장소 : 서울 삼성동 그랜드 인터컨티넨탈호텔 2층 위스테리아룸
▶주제 : 우연히 발견된 갑상선 결절의 접근
▶주관 : 대한내분비학회, 대한갑상선학회
※ 대한내분비학회와 의협신문은 올 해 6월 MOU를 체결해 Endocrine Issues and Positioning Meeting을 진행하고 있다．
제1부 - 주제발표
오늘 그 네 번째 주제로 "우연히 발견된 갑상선 결절의 접근"을 선정하였으며 유관학회인 대한갑상선학회와 공동으로 Positioning Meeting을 개최하게 되었습니다.
갑상선결절은 전 인구의약 4-7%에서 촉진으로 발견되고, 최근 활발히 사용되고 있는 초음파검사로는 19-76%에서 발견되는 아주 흔한 질환입니다. 이렇게 흔한 결절 중 약 5%가 악성입니다.
특히 우리나라에서는 건강검진에서 갑상선초음파가 보편화 되면서 갑상선암이 급증하고 있는 실정입니다. 2003년부터 2005년까지 암발생률을 보면 갑상선암은 우리나라 전체 암 중 6위, 여성에서는 2위를 차지하고 있습니다.
특히 2000년대에 들어와서는 1센티 미만의 미세유두암이 전체 갑상선암의 50-60%를 차지하고 있습니다. 이런 현상은 초음파 검사를 통한 갑상선결절 발견이 늘어나고 동시에 초음파-유도 세포검사가 활발해지면서 갑상선암, 특이 1 cm 미만의 미세유두암 발견이 늘어난 때문으로 생각됩니다.
이렇게 흔히 발견되는 갑상선결절을 어떻게 스크리닝하여야 하고 어떤 경우에 세침검사가 필요하고 나타난 결과에 따라서 어떠한 치료 방침을 가지고 나가야 하는 것이 중요한 문제가 되고 있습니다.
대한내분비학회에서 주관을 하고 대한갑상선학회에서 협조하여 이 자리를 만들고 우리나라에서 갑상선 분야의 전문가들을 모시고 토론을 하고 그 결과를 요약하여 우리나라에서 발견되는 갑상선결절에 대하여 어떻게 대처할 것인가에 대한 통합된 의견을 만들어 보고자 합니다.
갑상선 초음파 검사 스크리닝이 필요한가?
하지만 암 검진 (cancer screening)을 시행하는데 있어서 가장 중요한 목적은 이러한 행위를 통하여 조기 발견된 암을 치료함으로써 사망률이 감소된다는 것이 잘 고안된 randomized clinical trial 에서 증명되어야 합니다.
또한, 이러한 암 검진이 오히려 이후에 이루어지는 침습적인 처치에 의한 부작용을 높이는지를 고민하여야 하고 또한 전립선암에서 대두되는 바와 같이 임상적으로 문제가 되지 않을 질환에 대하여 over-diagnosis의 문제는 없는지도 또한 고려하여야 합니다.
따라서, 아직 갑상선암의 초음파를 이용한 스크리닝을 권유하는 권위있는 암관련 학회는 없는 것으로 알고 있습니다.
따라서 1) 갑상선암의 강한 가족력을 가지는 경우, 2) 과거 두경부에 외부 방사선조사를 받은 경우, 3) 다발성내분비종양의 가족력 등의 고위험군이 아닌 경우에는 갑상선암의 스크리닝을 위하여 갑상선초음파를 시행하는 것에 대한 타당한 과학적 근거는 아직 없습니다.
하지만 최근 급증하는 갑상선암의 상당수가 갑상선초음파를 통한 스크리닝에서 발견된다는 현실을 고려할 때 이러한 스크리닝의 효과를 규명하기 위한 잘 고안된 전향적 무작위 임상연구는 필요할 것으로 생각됩니다.
초음파 검사로 발견된 결절 - 어떤 경우에 세포검사가 필요한가?
직경이 1센티 미만의 것도 악성률과 병리상 악성도의 차이가 없어서 적극적으로 치료하여야 한다는 주장과 최근 메이요클리닉과 노구치클리닉에서 보고된 연구 결과처럼 대규모의 미세유두암 환자를 30년에서 60년간 추적관찰한 결과 매우 양호한 예후를 보인다는 상반된 주장이 있습니다.
따라서 2007년도에 대한내분비학회지에 보고된 갑상선결절 및 암 진료 권고안처럼 1센티 미만의 작은 결절의 경우에는 세포검사에서 불충분조직이 나올 수 있는 것을 염두에 두고 임상적으로 고위험군이거나 초음파상 악성을 시사하는 경우에 세침검사를 하는 것이 좋겠습니다.
초음파상 1) 앞뒤가 긴 모양(taller than wide), 2) 침상(speculated) 혹은 불규칙한 경계,3) 현저한 저에코 고형결절, 4) 그리고 미세 및 거대 석회화 등을 초음파상 악성을 시사하는 소견이라고 할 수 있겠습니다.
2008년 노구치 클리닉의 보고를 보면 5mm를 전후로 재발률에 차이를 보이는 점과 조직검사에서 5mm 미만의 경우 불충분한 검체 체취율이 높은 점등을 고려시 기존의 가이드라인에 5mm를 기준으로 하는 세침검사 시행기준을 고려하는 것이 현재까지의 자료로 보아서 적절한 선택이 아닐까 생각이 됩니다.
또한 작은 결절이 추적관찰 중 부피가 20% 이상 또는 지름이 두 방향으로 2mm 이상, 그리고 초음파의 모양이 변하는 경우 등은 추가적인 세침검사를 고려하여야 하겠습니다.
마지막으로 그레이브스병이나 하시모토 갑상선염의 경우 동반된 결절은 악성 비율이 약간 높은 것으로 알려져 있어 적절한 주의를 기울이는 것이 좋겠습니다.
세포검사상 중간형(indeterminate cytology)인 경우 어떻게 할까?
국내에서는 더욱 그 분류가 다양하여 판독 다양한 형태로 보고를 하고 일부에서는 그냥 기술적인 보고를 하는 경우도 있습니다.
다행히 우리나라 상황은 중간형의 의미가 조금 다른데 국내에서는 follicular carcinoma와 follicular adenoma를 구별하는 것이 문제가 되는 경우는 외국에 비하여 매우 적다고 생각이 됩니다. 중간형인 경우 악성과 양성을 구별할 수 없으므로 수술할 수 밖에 없는 상황인 경우가 많습니다.
하지만 실제 수술 후 악성의 위험성은 연구자마다 차이가 있으나 20% 에서 30% 정도로 보고되고 있고 이를 다시 말하면 대부분은 양성결절인 경우였다는 것입니다.
따라서 이를 해결하기 위하여 악성을 시사하는 지표들을 찾아내기 위하여 크기, 성별, 연령등의 임상적인 지표, 면역염색법 (HBME, Galectin-3), 유전자검사법 (BRAF, PAX-8/PPAR 재조합), 초음파 (악성을 시사하는 소견이나 elastography), FDG-PET 를 이용한 노력들이 있어왔고 일부에서는 긍정적인 결과들을 보이나 아직 어느 것도 단일하게 유용한 지표로 인정되고 있지는 않습니다.
최근에는 NCI 후원으로 Bethesda Atlas Project가 진행되었고 갑상선 세포검사에 관심이 있는 학자들이 모여서 용어와 classification을 정리하여 발표하였습니다.
이에 따르면 불충분한 조직을 제외하고 6개의 분류로 세침검사를 나누었는데 구체적으로는 Benign, Atypia of Undetermined Significance, Suspicious for Follicular Neoplasm, Suspicious for Hurthle Cell Neoplasm, Suspicious for Malignancy, Malignancy 로 결정하였고 악성의 위험도는 뒤로 갈수록 증가하는 것으로 되어 있습니다. 향후 이러한 표준화된 분류가 갑상선결절의 진료에 도움이 되었으면 합니다.
유두암이 대부분인 국내 여건으로 보면 중간형으로 나오는 세포검사로 인한 고민이 외국에 비하여서는 적은 것으로 생각됩니다. 여기에 말씀드린 임상적 기준과 다른 검사상의 지표를 이용하여 악성의 위험성을 stratification 하여 치료 방침을 결정함으로써 향후 불필요한 수술을 줄일 수 있기를 기대합니다.
세포검사상 악성이 의심되면 어떤 치료가 적절한가?
물론 갑상선암으로 밝혀지고 다른 심각한 동반질환으로 수술을 못하는 경우를 경험하지만 이 경우 갑상선암은 양호한 경과로부터 진행을 보이는 경우 등 다양한 형태로 귀결되는 경우를 보게 됩니다. 따라서 현재까지 주어진 여러 연구 결과를 바탕으로는 세포검사에서 악성이 의심되면 수술을 하는 것이 맞다고 봅니다.
수술의 범위는 원칙적으로 전절제술이나 크기가 매우 작고 주변조직이나 림프절로의 전이가 전혀 없는 경우 엽절제술을 고려할 수 있겠습니다.
림프절 절제술은 아직까지도 외과의들 사이에 많은 논란이 있습니다. 현재 가이드라인에 따르면 유두암과 허들세포암으로 밝혀진 경우에는 수술 전에 전이의 증거가 없어도 림프절 전이율이 매우 높으므로 중앙림프절 절제술을 하는 것이 좋으나 수술의의 경험과 수술 부작용을 고려하여 시행하는 것이 좋겠습니다.
측경부의 전이로 인하여 측경부 절제술을 시행하여야 하는 경우 선택적인 림프절 절제술보다 체계적인 광범위 구역절제를 하여야 합니다. 여포성 종양 (follicular neoplasm)으로 밝혀진 경우 수술이 진단 및 치료의 의미를 지니는 것으로 알려져 있습니다.
수질암의 경우 수술외에는 치료 방법이 없으므로 전절제술 및 필요한 경우 림프절 절제술을 시행하여야 합니다. 또한 RET 유전자 검사를 실시하여 유전성 종양으로 밝혀진 가족에서는 돌연변이의 위치에 따라 수질암이 발생하는 시기가 다르므로 이에 따라서 예방적 갑상선전절제술을 시행하는 것이 권장됩니다.
갑상선 수질암에서 수술 후 TSH 억제요법은 의미가 없습니다. 갑상선 미분화암의 경우에는 수술을 할 수 있는 경우 수술적 치료가 유일한 치료법이나 수술을 시행할 수 없는 경우가 많고 이 경우 기도를 유지하기 위한 기관절개술이나 일부에서 항암치료를 시도하기도 하나 결과가 좋지 않아 안타까운 경우가 많습니다.
악성이 의심되어 수술한 경우 수술 후 치료는?
수술 후에는 병기결정을 하여 치료 방향을 결정하여야 합니다. 하지만 갑상선암에서는 수술 후 병기결정법으로 6-7개의 다양한 방법이 주장되고 있고 어느 하나도 dominant하게 사용이 되고 있지는 않습니다.
AJCC 따른 TNM 병기는 사망률이 가장 중요한 부분이 되나 갑상선암은 워낙 사망률이 낮고 재발이 주로 문제가 되어 이를 기준으로 치료 방침을 결정하고 있습니다.
따라서, 실제 진료에서는 사망 및 재발의 risk stratification을 하여 치료 방침을 결정하는데 이 판단 기준에 연령, 성별, 크기, 주변조직으로의 침범, 종양의 분화도, 원격전이 등이 중요한 역할을 합니다.
수술 직후에는 동위원소 요오드를 이용하여 잔여갑상선을 제거하는 것이 현재까지 가장 중요한 수술 후 치료가 되겠습니다. 잔여 병변이 의심이 되는 경우에는 고용량을 사용하는 것이 좋겠고 그 외의 경우에는 30내지 100미리 큐리의 방사성 요오드를 사용하여 잔여갑상선을 제거하게 됩니다.
근거는 첫째, 남아있는 갑상선조직을 제거하고 둘째, 남아있을 수 있는 미세 전이를 치료하며 셋째, 원격전이를 발견할 수 있고 마지막으로 추적관찰할 때 중요한 thyroglobulin을 이용하는데 잔여갑상선이 없는 것이 중요하기 때문입니다.
이러한 치료가 가이드라인이 된 것은 과거 Mazzaferri 교수가 1994년 발표한 갑상선암 환자에서 동위원소 치료를 시행한 경우 재발율과 사망률이 유의하게 줄어든다는 결과가 근거가 되겠습니다.
하지만 금년 8월에 캐나다 토론토에서도 문제가 제기된 것은 저위험군에서도 이러한 방사성 요오드 치료가 꼭 필요한 것인가라는 토론이었습니다.
이는 현재 우리가 다루는 갑상선암의 많은 부분이 Mazzaferri 교수가 분석한 크기가 크고 임상적으로 뚜렷한 고위험군의 갑상선암과 달리 미세암을 포함한 임상적으로 저위험군인 갑상선암이기 때문이며 따라서 최근 개정되어 발표된 미국갑상선학회의 암치료 가이드라인에서도 동위원소 치료를 저위험군에서는 시행하지 않아도 되는 것으로 변화가 관찰되고 있습니다.
수술 후 모든 환자에서 T4를 투여하여 TSH를 억제하는 치료를 시행하게 됩니다.
재발의 위험성과 잔여암의 유무에 따라 TSH의 범위를 정하는데 고위험군에서는 TSH를 undetectable 범위로 유지하고 잔여종양이 없는 군에서는 0.1에서 0.4 mU/L 정도로 그리고 저위험군인 장기생존자에서는 정상범위의 아래쪽으로 유지하는 것이 권고됩니다. 장기적 경과관찰에서는 경부초음파와 thyroglobulin의 측정이 중요합니다.
티로글로불린은 remnant ablation 1년 후에 T4 중지 후 10 ng/ml 이상이거나 rhTSH로 자극 후 5 ng/ml 이상으로 나오면 숨겨진 갑상선분화암이 있을 가능성이 높으므로 적극적으로 병소를 찾는 노력을 하는 것이 좋겠습니다.
마지막으로 새로 나온 미국갑상선학회의 가이드라인에도 나와 있지만 이러한 여러 치료로 조절되지 않는 진행성 갑상선암 환자에서 새로운 티로신 키나제억제제(tyrosine kinase inhibitor)의 효과가 긍정적으로 보고되고 있으므로 향후 이를 이용한 임상시험과 치료에 많은 기대를 갖고 있습니다.
제2부 - Development of Korean Positioning : Round Table Meeting
2009년 guideline에 따르면, 갑상선 결절이 초음파로 발견되었을 때 임상적인 위험인자가 있고 초음파 검사상 암이 의심되는 소견이 보일 때에는 0.5 cm 이상인 경우에 세침흡인 검사를 하고 암이 의심되는 소견이 없을 때에는 1 cm 이상인 경우에만 검사를 하는 것으로 권고하고 있습니다.
또한, 초음파 검사상 양성을 시사하는 소견을 보일 때에는 1.5-2.0 cm 이상인 경우에만 검사를 하는 것으로 권고하고 있습니다. 이는 그 동안 실제로 환자를 보면서 느껴왔던 점들을 잘 반영하고 있다고 생각합니다.
2006년 guideline에서는 1 cm 미만이더라도 악성을 시사하는 초음파 소견이 있으면 세침흡인 검사를 하라고 권고되었기 때문에, 아주 작은 결절도 세침흡인 검사를 해야 하는 번거로움이 있었습니다. 또한, 세침흡인 세포 검사 결과 해석시 'suspicious for PTC'를 기존의 'indeterminate cytology' 범주에서 분리하였고, 이 경우는 바로 수술을 권하는 것으로 바뀌었습니다.
결절의 세침흡인 검사상 갑상선 암으로 진단이 된 경우의 수술 범위에 대한 권고는 2006년에는 병변이 아주 작고, 한 개이며, 갑상선에 국한되어 있고, 전이가 없으며, 예후가 나쁜 조직형이 아닌 경우에는 엽절제술이, 그 이외의 경우에는 전절제술이 권고되었었습니다.
2009년 guideline에서는 1 cm 이상의 경우에는 종전의 권고안대로 전절제술이 권고되지만, 1 cm 이하인 경우에는 초음파 검사나 임상적으로 발견된 경부 림프절 전이가 없으면 엽절제술로 충분한 것으로 바뀌었습니다. 하지만, '임상적으로 발견되는 림프절'이라는 표현은 주관적인 기준이 적용될 수 있는 부분이므로 논란이 될 소지가 있다고 생각합니다.
유두암이나 허들세포암인 경우 첫 수술시 예방적인 중앙 경부 (level 6) 림프절 절제술은 2006 guideline에서는 일상적으로 하라고 권고되었으나, 2009년에는 T3, T4인 경우에만 시행하고 나머지의 경우에는 필요 없다고 되어있습니다.
2009년도 guideline에서는 갑상선암 수술 후 방사성요오드 치료의 적응 범위가 축소된 것이 또 하나의 특징입니다.
2006년 guideline에서는 lobectomy로 충분한 갑상선암 이외의 경우는 대부분 수술 후 방사성 요오드 치료가 권고되었지만 2009년 guideline에서는 암의 크기가 4 cm 이상이거나, 육안적인 갑상선외 침범 소견이 있거나, 원격 전이가 있는 경우에는 방사성 요오드 치료가 환자의 수명을 연장시키는 효과가 있어 꼭 시행하여야 하지만 그렇지 않은 경우에는 임상상이나 병리학적 소견 등을 감안하여 선별적으로 시행하라고 바뀌었고, 어떤 경우라도 1cm 미만의 암인 경우에는 (다발성인 경우 포함) 방사성 요오드 치료를 하지 말라고 권고하고 있습니다.
제 1부에서 여러 선생님들께서 우연히 발견된 갑상선 결절의 접근에 대한 주제 발표를 해주셨습니다. 갑상선 결절 및 암 치료 지침에 대한 2009년도 ATA guideline이 지난 주에 발표되었고, 처음 발표되었던 guideline과 비교를 해보았습니다.
이들을 바탕으로 진단 및 치료 부분에서 아직까지 해결되지 않은 점들에 대한 여러 선생님들의 의견을 모아 주시기 바랍니다.
이는 미국에서도 스크리닝 목적으로 갑상선 초음파 검사를 일상적으로 시행하는 것을 묵시적으로 인정하고 있는 것으로 생각되는데 이에 대한 의견이 있으면 말씀해 주시기 바랍니다.
김선욱 교수 : 갑상선 초음파 스크리닝 검사의 시행으로 갑상선암 사망률을 낮출 수 있을지에 관해서는 향후 대규모의 전향적인 연구가 필요하다고 생각되며 이는 저희가 해야 할 과제라고 생각합니다. 아직까지는 갑상선 초음파 검사의 스크리닝으로 암 사망률을 낮춘다는 객관적인 근거는 없는 실정입니다.
비근한 예로 1980년대 초에 전립선암의 스크리닝 목적으로 PSA가 도입이 되어 사용되면서 전립선암의 발견이 급격히 증가한 적이 있습니다.
하지만 PSA 검사의 검진 목적인 시행이 결국 전립선 암 사망률을 낮추는지에 관한 대규모의 전향적 연구가 최근에 NEJM에 발표가 되었는데 미국에서 7-10년간 추적한 결과 전립선암으로 인한 사망률이 매우 낮으며 스크리닝으로 사망률의 감소가 관찰되지 않았다고 발표되었습니다.
유럽에서 시행된 결과에서는 중간 추적기간이 약 9년 정도가 되었는데 실제로 전립선암으로 인한 사망률이 20% 감소하였으나 상당한 over-diagnosis로 환자가 고통을 받게 되는 점이 같이 지적이 되었음을 향후 우리도 참고로 삼아야 하겠습니다.
암 수술을 하더라도 진행이 된 경우보다는 초기에 수술을 하는 것이 환자의 morbidity를 감소시키는 데에는 훨씬 유리할 것입니다. 또한, 지금까지 증명된, 논문으로 발표된 benefit이 없다고 해서 그 검사가 필요 없다고 결론짓는 것은 위험한 발상이라고 생각됩니다.
앞으로 갑상선 초음파 검사 스크리닝이 유용한지를 평가하는 전향적 연구에서도 환자의 사망율 뿐 아니라 morbidity 도 중요한 end point로 잡아야 할 것으로 사료됩니다.
송영기 교수 : 그렇다면 현재의 상태에서 권고를 한다면 갑상선 결절 발견을 위한 일상적인 초음파 검사의 시행은 recommendation I (권고를 할 수도, 하지 말라고 할 수도 없는 중립적인 입장) 정도로 권고할 수 있을 것으로 생각이 드는군요.
송영기 교수 : 2009 ATA guideline의 경우 세포 검사가 필요한 결절 크기의 하한선을 두고 있는데요, 이에 대한 선생님들의 의견은 어떠신지요?
나동규 교수 : 임상적으로 의미가 있는 결절의 크기 하한선이 0.5 cm로 결정된 것이 어떤 자료에 근거한 것인지 궁금합니다.
송영기 교수 : 0.5 cm 미만의 갑상선 암과 0.5 cm 이상의 암 환자 간의 암-특이 사망률에 차이가 있는지에 관하여는 전혀 알려진 바가 없습니다.
다만, 0.5cm 라는 기준이 제시된 것은, 그 크기 이하의 암인 경우 수술 후 재발률이 매우 낮고, 0.5 cm 미만의 암인 경우 림프절 전이나 갑상선 피막 침범 소견 등이 상대적으로 적다는 데에 근거한 것입니다.
김원배 교수 : ATA guideline에서 제시된 0.5 cm라는 기준은 2008년도에 발표된 Noguchi 의 논문에 근거한 것입니다. 미세 유두암 환자를 수술 후 추적 관찰한 결과 35년간의 재발율이 0.5 cm 이하인 암과 0.5 cm 이상인 암 간에 재발율이 현저하게 다르다는 사실에 근거한 것입니다.
아직, 사망률에 관하여 알려진 바는 없습니다.
조보연 교수 : 그 외에도, 2005년도에 발표된 자료에 따르면 갑상선 암의 크기에 따른 경부 림프절 전이율의 그래프를 보면 0.5 cm 미만의 암에서는 전이가 거의 없으나 0.5 cm부터 전이율이 증가하기 시작합니다.
또한, FNA의 yield 측면에서 보더라도 0.5 cm 보다 작은 결절의 경우에는 검체를 적절하게 얻을 가능성이 50% 미만입니다. 따라서, 0.5 cm 미만의 결절에 대하여는 세침흡인 검사를 시행하지 않는 것이 여러 가지 측면에서 합당하다고 사료됩니다.
김선욱 교수 : 이번에 ATA 가이드라인에서 결절의 세침검사 결정에서 판단 기준으로 제시한 고위험군 이라는 것이 우리나라에서 빈도가 증가되는 갑상선유두암 전체를 높고 보면 상대적으로 드문 상황입니다.
고위험군으로 기술된 1) 갑상선유두암의 가족력, 2) 유년기의 외부방사선치료, 3) 이전의 갑상선암으로 인한 엽절제술 및 4) FDG-PET 양성인 갑상선결절 등으로 고위험군을 제한하는 경우 실제 우리가 임상에서 흔히 접하는 1 cm 미만으로 발견되는 갑상선유두암의 일부만이 이에 해당되는 것입니다.
임상적으로 고위험군이 아니라면 1.0 cm 이상인 경우에만 세침흡인 검사를 하라는 것이 이번 ATA guideline의 논지입니다.
따라서, 이를 좀 명확히 할 필요가 있는데요, 지금 논의되는 바에 따르자면 0.5 cm 이상이면 세침흡인을 하라는 것으로 오해가 될 수 있는데, 그 것이 아니라 일반적으로는 고위험군이 아니라면 1.0 cm 이상의 경우에만 세포 검사를 하라는 것이 ATA guideline의 주장입니다.
하지만 이는 갑상선유두암의 빈도가 유난히 높은 우리나라에서 그대로 적용하는 것은 무리가 있고 이에 대한 깊은 고민이 필요할 것으로 생각됩니다.
나동규 교수 : 그렇다면, 초음파 검사에서 1 cm 미만인 경우라면 아무리 암의 의심되는 초음파 소견이 있다고 하더라도 림프절 전이 등의 소견이 없다면 FNA를 하지 말라는 것인데, 과연 현실적으로 그렇게 될지는 의문입니다. 특히, 0.5 ~ 1.0 cm의 암인 경우는 임상적 의미가 없다는 것인지 궁금합니다.
송영기 교수 : 0.5 ~ 1.0 cm 크기의 암의 경우는 치료가 환자의 암-특이 사망률을 감소시키는지에 관해서는 알려진 바가 없구요, 다만 0.5 cm 이상의 암인 경우 0.1 cm 증가할 때마다 재발율이 1%씩 증가하는 것으로 알려져 있습니다.
따라서, FNA 검사의 비용-효율적 측면 및 수술의 morbidity 등을 고려할 때, 1.0 cm 이상일 때 치료를 시작해도 늦지 않는 것이 아닐까 하는 의견입니다.
박영주 교수 : 0.5 ~ 1.0 cm인 경우 초음파 검사상 암이 의심되는 경우 FNA했을 때 암으로 나올 확률이 70%라는 점을 고려한다면, 0.5 ~ 1.0 cm 크기의 암인 경우라도 현재 권고안에 따르면 수술을 하라고 (엽절제술이 권고됨) 되어 있는데 0.5 ~ 1.0 cm 크기의 결절에 대하여 세침흡인 검사를 할 필요가 없다는 것은 모순이라고 생각합니다. 따라서, 현재의 권고안 기준을 그대로 받아들이는 것은 어렵다고 생각됩니다.
손영익 교수 : 크기 뿐 아니라 다발성 유무 및 위치 등에 따라서 전문가의 판단에 따라 수술 여부를 결정하는 것이 중요하다고 생각이 됩니다.
송영기 교수 : 세침흡인 세포 검사상 'Suspicious PTC'로 나온 경우 2009 ATA guideline에서는 바로 수술을 권고하고 있는데요, 이는 미국의 현재 의료제도 하에서 비용-효율적인 측면이 고려된 권고가 아닌가 생각이 듭니다.
미국에서는 초음파-유도 세침흡인 검사가 2000 USD 정도인데 비해 우리나라의 경우 200 USD 정도이지요. 'Suspicious PTC'인 경우 실제로 암일 확률은 70-80 %라고 알려져 있으니 바로 수술을 하는 것도 무리한 결정은 아니겠지만, 20-30%의 환자는 암이 아닌데 불필요한 수술을 받게 되는 것입니다.
따라서, 이런 경우 바로 수술을 하는 것이 옳은지, 아니면 초음파-유도 세침흡인 검사를 한번 더 시행하고 그 결과에 따르는 것이 옳은지 선생님들의 고견을 듣고 싶습니다.
세침흡인 세포검사상 'suspicious for PTC'의 범주로 진단이 되는 경우 통상적으로는 60-70% 정도가 암으로 판명이 되는 것으로 알려진 것과 비교한다면, 실제로는 많은 병리 의사들이 'compatible with PTC'으로 진단해야 하는 경우에도 일부는 'suspicious for PTC'로 한 단계 낮추어 보고하는 경향이 있는 것으로 사료됩니다.
이러한 경향은 젊은 의사일수록 강하게 나타남을 저희 병원에서 확인할 수 있었습니다. 따라서, 'suspicious for PTC'로 세포 진단이 나오는 경우라도 바로 수술을 하는 것이 타당하다고 생각합니다.
조보연 교수 : 'Suspicious for PTC'라는 범주는 유두암 세포의 핵 변화 소견을 일부 보이지만 뚜렷하지 않은 경우를 일컫는 것이고 사실 이런 경우의 대부분은 'PTC'에 해당하는 경우가 맞습니다.
하지만 아직도 병리과 선생님들 중에는 'indeterminate cytology'에 follicular neoplasm 뿐 아니라 'suspicious PTC'를 포함하여 사용하는 등 혼돈된 체계로 의사 소통이 이루어지고 있다고 생각합니다.
이는 차후 병리학회 등에 의견을 전달하여 갑상선 세침흡인 세포 진단 보고 체계가 객관화되고 일원화되도록 하는 노력이 필요하다고 생각합니다.
송영기 교수 : Bethesda system으로 세포병리 진단을 기술하게 되면 앞으로 개선될 여지는 있겠으며, 세포 진단 체계의 일원화는 실제적으로 가능할지 의문스럽습니다.
실제로, 의료기관에 따라 진단 기준이 다른 등 차이가 있을 수 있기 때문에 우선 의료기관 별로 세포 진단과 조직 진단의 비교 등에 관한 조사가 선행되어야 할 것으로 생각됩니다.
박도준 교수 : 세포 진단이 모호한 경우에는 반복을 하더라도 수술을 할지 여부를 결정하는 데에 도움이 된다기 보다는 오히려 혼돈을 초래할 경우도 있을 것입니다. 따라서, 바로 수술할지 아니면 반복 검사를 하고 판단하는 것이 좋을지는 전향적인 연구가 되어야 하고 그 결과에 따라야 한다고 생각합니다.
송영기 교수 : ATA guideline에서 BRAF mutation, galectin-3 등 분자유전학적 진단법을 갑상선 결절의 검사에 추가할 수 있다고 되어 있습니다. 이런 검사는 언제 하는 것이 좋을까요?
정재훈 교수 : 저의 경우는 최근에 일상적으로 BRAF mutation 검사를 하는 것이 좋을지 성적을 보았는데요, BRAF mutation 양성인 경우 위양성이 있어서 over-diagnosis의 우려도 있습니다.
비용-효율적인 측면에서는 효율성이 떨어지지만 일부 진단에 도움이 되는 경우도 있는 것이 사실이기 때문에 indeterminate cytology 환자에서만 선별적으로 시행하는 것이 좋을 것으로 생각이 듭니다.
하지만, 이 경우에도 현실적인 문제가 따르는데, 세침흡인 검사를 하고 진단이 애매한 경우에는 다시 세침흡인을 해야 한다는 부담이 있는 것도 사실입니다.
송영기 교수 : 여러 가지 점을 고려하였을 때 갑상선 결절의 초기 검사기부터 분자유전학적 진단법을 적용하는 것보다는 처음의 검사 결과가 불명확하여 반복 검사를 하게 되는 경우에 추가하여 시행할 수 있다는 정도로 정하면 무리가 없어 보입니다.
결절의 세포 검사 결과 '여포성 종양'으로 나온 경우, iodine-123 스캔 검사를 하라고 되어 있는데, 국내에서 이 검사를 통상적으로 시행하는데 문제가 있지 않은지요?
송영기 교수 : 세침흡인 세포검사에서 양성인 경우 초음파 검사로 추적을 하라고 권유되고 있는데, 어떤 경우에 반복적인 세포검사를 하라는 권고는 아직 없는 것 같습니다. 이에 대한 선생님들의 의견은 어떠신지요?
강호철 교수 : 신뢰할만한 병리학자가 양성이라는 세포 진단을 내렸다면 사실은 반복적인 검사는 필요없겠습니다.
하지만, 현실은 항상 그렇지 않기 때문에 위음성의 가능성이 상존하고 이러한 위음성의 가능성을 배제한다는 측면에서 양성 결절의 경우에도 한 번 정도는 반복적인 세침흡인 세포검사를 하게 되는 것이 현실입니다. 기관마다 약간의 차이는 있을 것으로 생각이 됩니다.
송영기 교수 : 갑상선 암 수술 후 병리학적으로 진단되는 'microscopic extension' (T3 lesion)이 어떻게 정의되어야 하는가에 대한 consensus가 앞으로 이루어져야 할 것으로 생각됩니다.
현실적으로는 외과의와 내과의 간의 의견 차이가 있는 것이 사실이고, 이는 환자의 치료 방침 및 추적 관찰에도 지대한 영향을 끼치는 중요한 문제이기 때문에, 앞으로 학회 차원의 접근이 이루어져야 한다고 생각합니다. 오랜 시간 열띤 토론에 참여해 주신 여러분들께 감사드립니다.
Consensus Position Statement of Korean Endocrine Society and Korean Thyroid Association (Dec. 9th, 2009)
< 우연히 발견된 갑상선 결절의 접근 >
국내외적으로 최근에 초음파 검사를 통한 갑상선 결절 발견이 늘어나고 동시에 초음파-유도 세포검사가 활발해지면서 갑상선암, 특이 1 cm 미만의 미세 유두암 발견이 늘어남으로 인하여 갑상선 암의 유병율은 폭발적으로 증가하고 있다.
이렇게 흔한 갑상선결절을 어떻게 스크리닝하여야 하고 어떤 경우에 세침검사가 필요하고 나타난 결과에 따라서 어떠한 치료 방침을 가지고 나가야 하는 것이 중요한 문제가 되고 있다. 이에, 대한내분비학회에서 주관을 하고 대한갑상선학회에서 협조하여 갑상선 분야의 전문가들이 토의한 결과 다음과 같이 학회의 견해를 정리하게 되었다.
1. 갑상선 초음파 검사 스크리닝이 필요한가?
갑상선 암을 조기 진단하는데 있어서 초음파 검사는 유용한 도구이다. 그러나, 암 검진 (cancer screening)을 시행하는 가장 중요한 목적은 이러한 행위를 통하여 조기 발견된 암을 치료함으로써 사망률의 감소를 이루는 것이며, 실제로 그러한지가 잘 고안된 randomized clinical trial 에서 증명되어야 한다.
또한, 암 검진이 오히려 이후에 이루어지는 침습적인 처치에 의한 부작용을 높이는지를 고려하여야 하고 또한 전립선 암의 경우에서와 같이 임상적으로 문제가 되지 않을 질환에 대하여 over-diagnosis의 문제는 없는지도 고려하여야 한다.
암 조기 발견에 의한 사망률 감소 효과가 입증되지 않았기 때문에 지금까지는 갑상선 암의 초음파를 이용한 스크리닝이 권고되지는 않는다.
다만, 1) 갑상선 암의 강한 가족력을 가지는 경우, 2) 과거 두경부에 외부 방사선조사를 받은 경우, 3) 다발성내분비종양의 가족력 등의 고위험군인 경우에는 갑상선 암의 스크리닝을 위하여 갑상선초음파를 시행하는 것이 권고된다.
최근 급증하는 갑상선 암의 상당수가 갑상선초음파를 통한 스크리닝에서 발견된다는 현실을 고려할 때, 이러한 스크리닝의 효과를 규명하기 위한 잘 고안된 전향적 무작위 임상연구가 향후 필요하다. 결론적으로, 현재의 상태에서는 갑상선 결절 발견을 위한 일상적인 초음파 검사의 시행은 권고를 할 수도, 하지 말라고 할 수도 없다.
2. 초음파 검사로 발견된 결절- 어떤 경우에 세포검사가 필요한가?
초음파에서 발견되는 우연종은 매우 많고 실제 조직검사에서 악성으로 밝혀지는 경우가 크기에 관계없이 많다. 최근 데이터에 의하면 갑상선 암의 증가에 미세 유두암이 많은 부분을 차지하나 실제 크기가 큰 종양들의 발견도 증가하여 실제 갑상선 암의 발생빈도가 증가하고 있을 가능성도 있다.
직경이 1센티 미만의 암도 악성률과 병리상 악성도의 차이가 1센티 이상의 암과 차이가 없어서 적극적으로 치료하여야 한다는 주장과, 최근 메이요 클리닉과 노구치 클리닉에서 보고된 후향적인 연구 결과에서 보듯이 많은 수의 미세유두 암 환자를 30년에서 60년간 추적 관찰한 결과 매우 양호한 예후를 보이므로 제한된 수술적 제거로 충분하다는 상반된 주장이 있다.
2007년도에 대한내분비학회지에 보고된 갑상선결절 및 암 진료 권고안처럼 일반적으로 1센티 미만의 작은 결절의 경우에는 임상적으로 고위험 군이거나 초음파 검사상 악성을 시사하는 경우에 세침검사를 하는 것이 권고되어 왔다.
초음파상 악성을 시사하는 경우란, 1) 앞뒤가 긴 모양(taller than wide), 2) 침상(speculated) 혹은 불규칙한 경계, 3) 현저한 저에코 고형 결절, 4) 그리고 미세 및 거대 석회화 등이다. 2008년 노구치 클리닉의 보고를 보면 5mm를 전후로 재발률에 차이를 보이는 점과 조직검사에서 5mm 미만의 경우 불충분한 검체 체취율이 높은 점등을 고려시, 특별한 경우가 아니라면 5mm 이상의 결절에 대해서만 세침검사를 시행하는 것이 현재까지의 자료로 보아서 적절한 선택으로 판단된다.
5 mm에서 10 mm 사이 크기의 결절에서 어떤 경우에 세포검사를 해야 할지에 관해서는 2009년도 ATA guideline에서도 세포검사의 적응증이 불분명한 점 등을 고려하여 추가적인 논의가 필요하다.
또한, 작은 결절이 추적관찰 중 부피가 20% 이상 또는 지름이 두 방향으로 2mm 이상, 그리고 초음파의 모양이 변하는 경우 등은 추가적인 세침검사를 고려하여야 한다. 그레이브스병이나 하시모토 갑상선염의 경우 동반된 결절은 악성 비율이 약간 높은 것으로 알려져 있어 적절한 주의가 필요하다.
3. 세포검사상 중간형인 (indeterminate cytology) 경우 어떻게 할까?
결절 환자의 치료방향 판단은 세침흡인 세포검사를 통하여 얻어진다. 중간형인 경우 악성과 양성을 구별할 수 없으므로 수술할 수 밖에 없는 상황인 경우가 많고, 실제 수술 후 악성의 위험성은 연구자마다 차이가 있으나 20% 에서 30% 정도로 보고되고 있다.
이는 세포검사상 중간형인 경우, 많은 경우가 실제로는 양성결절이었음을 의미한다.
따라서, 이러한 문제를 해결하기 위하여 악성을 시사하는 임상적인 지표, 면역염색법 (HBME, Galectin-3), 유전자검사법 (BRAF, PAX-8/PPAR 재조합), 초음파 (악성을 시사하는 소견이나 elastography), FDG-PET 검사 등을 이용하려는 노력이 있어 왔고 일부에서는 긍정적인 결과들을 보이나 아직 어느 것도 단일하게 유용한 지표로 인정되고 있지는 않다.
따라서, 결절의 진단시 BRAF mutation, galectin-3 등 분자유전학적 진단법은 처음의 세포검사 결과가 불명확하여 반복 검사를 하게 되는 경우에 추가하여 시행하는 것이 합리적인 선택이다.
처음, 세포 진단이 중간형인 경우 반복 검사를 시행하는 것이 실제로 도움이 되는지는 밝혀지지 않았으며, 이런 환자들에서 바로 수술할지 아니면 반복 검사를 하고 판단하는 것이 좋을지는 전향적인 연구가 필요한 사안이다.
세포검사의 판독 기준과 분류가 학회마다 그리고 세포병리 전문가에 따라 매우 다양한 것이 현실이다. 국내에서는 더욱 그 분류가 다양하며, 일부에서는 아직도 서술적인 형태만으로 판독 결과를 보고하는 경우도 있다.
최근에는 NCI 후원으로 Bethesda Atlas Project가 진행되었고 갑상선 세포검사에 관심이 있는 학자들이 모여서 용어와 classification을 정리하여 발표하였다.
이에 따르면 불충분한 조직을 제외하고 6개의 분류로 세침검사를 나누었는데 구체적으로는 Benign, Atypia of Undetermined Significance, Suspicious for Follicular Neoplasm, Suspicious for Hurthle Cell Neoplasm, Suspicious for Malignancy, Malignancy 로 결정하였고 악성의 위험도는 뒤로 갈수록 증가한다. 향후 이러한 표준화된 분류가 (Bethesda system) 국내에서도 표준화된 세포검사 진단 용어로 사용되어야 한다.
4. 세포검사상 악성이 의심되면 어떤 치료가 적절한가?
최근 일부에서 크기가 작은 미세 유두암을 수술을 하지 않고 두고 보는 것이 어떻겠느냐는 신문 지상의 보도가 있었으나 이는 극히 일부의 임상시험을 결과를 너무 확대 해석한 것으로서, 아직 수술을 하지 않고 두고 보았을 때 환자의 예후에 대한 신뢰할만한 연구 결과가 없다.
물론, 갑상선 암으로 밝혀지고 다른 심각한 동반질환으로 수술을 못하는 경우를 경험하지만 이 경우 갑상선 암의 진행은 양호한 경과로부터 갑상선 암의 진행을 보이는 경우 등 다양한 형태로 진행한다.
따라서, 현재까지 주어진 여러 연구 결과를 바탕으로는 세포검사에서 악성이 의심되면 수술을 하는 것이 표준적인 치료이다. 수술의 범위는 원칙적으로 전절제술이나 크기가 매우 작고 주변조직이나 림프절로의 전이가 전혀 없는 경우 엽절제술을 고려할 수 있다.
림프절 절제술은 아직까지도 외과의들 사이에 많은 논란이 있다. 현재의 가이드라인에 따르면, 유두암과 허들세포암으로 밝혀진 경우에는 수술 전에 전이의 증거가 없어도 림프절 전이율이 매우 높으므로 중앙림프절 절제술을 하는 것이 좋으나 수술의의 경험과 수술 부작용을 고려하여 시행하는 것이 좋겠다.
측경부의 전이로 인하여 측경부 절제술을 시행하여야 하는 경우 선택적인 림프절 절제술보다 체계적인 광범위 구역절제를 하여야 한다. 여포성 종양 (follicular neoplasm)으로 밝혀진 경우 수술이 진단 및 치료의 의미를 지니는 것으로 알려져 있다.
수질암의 경우 수술 외에는 치료 방법이 없으므로 전절제술 및 필요한 경우 림프절 절제술을 시행하여야 한다. 또한 RET 유전자 검사를 실시하여 유전성 종양으로 밝혀진 가족에서는 돌연변이의 위치에 따라 수질암이 발생하는 시기가 다르므로 이에 따라서 예방적 갑상선전절제술을 시행하는 것이 권장된다.
갑상선 미분화암의 경우에는 수술을 할 수 있는 경우 수술적 치료가 유일한 치료법이나 수술을 시행할 수 없는 경우가 많고 이 경우 기도를 유지하기 위한 기관절개술이나 일부에서 항암치료를 시도하기도 하나 예후는 불량하다.
5. 악성이 의심되어 수술한 경우, 수술 후 치료는?
갑상선 유두암은 예후는 매우 좋아 대부분의 연구들에서 10년 생존률이 90% 이상인데, 이는 종양 자체의 특성이 천천히 자라는 이유도 있지만 수술, 방사성동위원소 치료 및 TSH 억제요법 등 좋은 치료방법이 있고 Thyroglobulin 등의 좋은 종양지표가 있는 점도 이유가 된다.
수술 후에는 병기결정을 하여 치료 방향을 결정하여야 하는데, 갑상선 암에서는 수술 후 병기결정법으로 6-7개의 다양한 방법이 주장되고 있고 어느 하나도 dominant하게 사용이 되고 있지는 않다.
AJCC 따른 TNM 병기는 사망률을 예측하는 데에는 가장 우수한 병기 결정 방법이나, 갑상선 암은 워낙 사망률이 낮고 재발이 주로 문제가 되므로 재발율을 endpoint 치료 방침을 결정하고 있다.
따라서, 실제 진료에서는 사망 및 재발의 risk stratification을 하여 치료 방침을 결정하는데 이 판단 기준에 연령, 성별, 크기, 주변조직으로의 침범, 종양의 분화도, 원격전이 등이 중요한 역할을 한다. 수술 직후에는 동위원소 요오드를 이용하여 잔여갑상선을 제거하는 것이 현재까지 가장 중요한 수술 후 치료이다.
잔여 병변이 의심이 되는 경우에는 고용량을 사용하는 것이 좋으며, 그 외의 경우에는 30내지 100미리 큐리의 방사성 요오드를 사용하여 잔여갑상선을 제거하게 된다.
그 근거는 첫째, 남아있는 갑상선 조직을 제거하고 둘째, 남아있을 수 있는 미세 전이를 치료하며 셋째, 원격전이를 발견할 수 있고, 마지막으로 추적 관찰할 때 중요한 thyroglobulin을 이용하는데 잔여갑상선이 없는 것이 중요하기 때문이다.
이러한 치료가 가이드라인이 된 것은 과거 Mazzaferri 교수가 1994년 발표한 갑상선 암 환자에서 동위원소 치료를 시행한 경우 재발율과 사망률이 유의하게 줄어든다는 결과가 근거가 된다. 하지만 금년 8월에 캐나다 토론토에서도 문제가 제기된 것은 저위험군에서도 이러한 방사성 요오드 치료가 꼭 필요한 것인가 하는 점이다.
이는 현재 우리가 다루는 갑상선 암의 많은 부분이 Mazzaferri 교수가 분석한 크기가 크고 임상적으로 뚜렷한 고위험군의 갑상선 암과 달리 미세암을 포함한 임상적으로 저위험군인 갑상선 암이기 때문이며 따라서 최근 개정되어 발표된 미국갑상선학회의 암치료 가이드라인에서도 동위원소 치료를 저위험군에서는 시행하지 않아도 되는 것으로 변화가 관찰되고 있다.
한편, 수술 후 모든 환자에서 T4를 투여하여 TSH를 억제하는 치료를 시행하게 되는데, 재발의 위험성과 잔여 암의 유무에 따라 TSH의 범위를 정한다.
고위험군에서는 TSH를 undetectable 범위로 유지하고 잔여종양이 없는 군에서는 0.1에서 0.4 mU/L 정도로 그리고 저위험군인 장기생존자에선는 정상범위의 아래쪽으로 유지하는 것이 권고된다.
장기적 경과관찰에서는 경부초음파와 티로글로불린의 측정이 중요하다. 티로글로불린은 remnant ablation 1년 후에 T4 중지 후 10 ng/ml 이상이거나 rhTSH로 자극 후 5 ng/ml 이상으로 나오면 숨겨진 갑상선 분화암이 있을 가능성이 높으므로 적극적으로 병소를 찾는 노력을 하는 것이 필요하다.
마지막으로 새로 나온 ATA 가이드라인에도 나와 있지만 이러한 여러 치료로 조절되지 않는 진행성 갑상선 암 환자에서 새로운 티로신 키나제 억제제(tyrosine kinase inhibitor)의 효과가 긍정적으로 보고되고 있으므로 향후 이를 이용한 임상시험 결과를 주목하여야 한다.
6. 결 론
갑상선 결절은 임상적으로 매우 흔한 문제이며 좋은 진료 가이드라인은 비용-효율적인 방법으로 환자의 예후를 좋게 하는데 도움이 되어야 한다. 최근까지 유럽, 미국 등에서 여러 가지의 가이드라인이 제시되어 왔고 그 중 2006년도 ATA 가이드라인은 세계적으로 가장 널리 이용되어 왔던 가이드라인이다.
2009년도에는 이를 개정한 수정된 ATA 가이드라인이 발표되었다. 국내의 특성과 진료 현실 등을 감안한 새로운 국내 가이드라인의 제정이 향후 내분비학회 및 갑상선학회의 주도로 이루어져야 할 것이다.
