이에 국내외의 연구에서 fimasartan의 혈압강하 효과뿐만 아니라 pleiotropic effect에 대해 토론해 보고, 앞으로 이 약물을 심혈관 질환 치료에 어떻게 활용할 것이지, 향후 어떤 연구를 통해 세계적으로 뻗어나갈 것인지 등에 대해 다양하게 논의해 봤다.
<편집자주>
▶일시 : 2014년 8월 20일 오후 7시
▶장소 : 서울 팔래스호텔 비즈니스센터 3층 로즈룸
| <주제발표 -1> 임상 시험을 통해 살펴본 fimasartan의 강력한 효과와 저용량인 fimasartan 30mg의 효과 |
Angiotensin Ⅱ는 여러 가지 염증 반응, 심장의 섬유화(heart fibrosis) 등에도 관여하며, 최근에는 치매에도 관여한다고 알려져 있기 때문에 혈압 상승의 주범인 angiotensin Ⅱ를 수용체 결합 단계에서 차단하는 것은 매우 효과적이다.
최근에는 angiotensin Ⅱ의 여러 가지 작용 단계에 작용하는 약물이 개발됐는데, 아직까지는 angiotensin Ⅱ를 작용점으로 하는 AT1(angiotensin type 1) 관련 약물이 가장 많이 개발됐다.
그러나 연구에 따라 후원사, 연구방법 등이 모두 달라서 약물의 유효성을 직접 비교하기는 어렵다. 2007년에 ABP 자료를 바탕으로 비교한 연구가 있었는데, fimasartan은 포함돼 있지 않고 약제들간의 차이가 조금 있긴 하지만 대부분의 ARB가 유의한 효과 차이를 보이지는 않았다.
하지만 각 약물의 반감기 차이로 인해 야간 혈압 강하 효과는 다소 차이가 있었고, valsartan, losartan, eprosartan은 다른 ARB에 비해 혈압 강하 효과가 좀 떨어지는 것으로 평가됐다. 이런 차이는 약제가 갖고 있는 특성 즉, T:P ratio(trough-to-peak ratio), 수용체 친화력(receptor affinity), 해리 상수(dissociation rate) 등의 차이로 인한 것인데, 최근에 개발된 약제일수록 약물학적 특성은 점점 더 우수해 지고 있다.
Fimasartan은 losartan의 기본 구조를 변형해서 수용체 친화력을 증대시킨 약제로, losartan의 3배, valsartan의 10배 정도 크고, 해리 상수는 작기 때문에 수용체와 강하게 결합하고 잘 떨어지지 않는 장점을 갖고 있다.
ARB 제제는 일반적으로 표적 장기 보호 효과는 우수하지만 상대적으로 신속한 혈압 강하 효과는 약하다고 평가되고 있었다.
그러나 fimasartan은 투여 2주 후부터 유의한 혈압 강하 효과가 나타나며(Clin Ther. 2012;34(6):1273-89), 이는 다른 ARB 제제와 차별화되는 장점이 될 수 있다.
Fimasartan은 losartan과 비교 시에도 보다 우수한 혈압 강하 효과를 보여 주었고(Clin Ther. 2012;34(3):552-68), 이는 candesartan과 비교 시에도 마찬가지였다(그림 1)．
또한, DBP 90mmHg 미만으로 조절되거나, 투여 전보다 10mmHg 이상 감소할 때 fimasartan의 치료 반응률은 losartan과 valsartan에 비해 통계적으로 유의하게 높았다(Clin Ther. 2012;34(3):552-68, Clin Ther. 2013;35(9):1337-49).
Fimasartan은 T:P ratio도 0.75 이상으로 우수해 약물의 혈중 농도가 비교적 일정하게 유지되므로 안정적인 혈압 강하 효과를 나타내며, 야간에도 혈압 강하 효과가 잘 유지가 된다(Clin Ther. 2013;35(9):1337-49).
Fimasartan과 valsartan의 혈압 강하 효과를 비교한 임상 연구에서 fimasartan은 투여 8주 후 DBP를 9.9mmHg 감소시켰고, 이는 valsartan 및 위약 투여군에 비해 통계적으로 유의하게 우수한 효과였다. 4주 후의 혈압 변화도 이와 마찬가지였다.
SBP는 4, 8주 후 fimasartan 투여군에서 15mmHg 강하했고, 이 역시 valsartan 및 위약 투여군보다 우수한 것이었다. 치료 반응률도 50~60%로 우수하였다.
결 론
ARB는 혈압 강하 이외에도 추가적인 심혈관 효과를 기대할 수 있다는 장점이 있고, 또한 여러 가지 ARB 제제가 개발돼 있으므로 선택의 폭이 다양하다.
약제의 약물학적 특징에 따라 야간 혈압 강하 효과 등의 효력 차이가 있는데, fimasartan은 수용체 친화력이 크고 T:P ratio도 우수하기 때문에 24시간 동안 안정적인 혈압 강하 효과를 기대할 수 있는 우수한 고혈압 치료제이다.
| <주제발표 -2> Fimasartan의 pleiotropic effect |
Fimasartan의 심혈관 효과
왜 이런 차이가 생기는지 병태생리학적으로 검토했는데, fimasartan을 전처치한 군에서 apoptosis의 지표인 DNA fragment가 개선됐으며, TUNEL assay 결과 심근세포의 apoptosis가 유의하게 더 적었다.
아울러, apoptosis의 또 하나의 지표인 Bax/Bcl-2 ratio가 fimasartan을 전처치한 군에서 통계적으로 의미 있게 감소해 apoptosis가 억제됐음을 알 수 있다.
Anti-apoptosis effect는 angiotensin Ⅱ 수용체 억제를 통한 효과로 생각되고, fimasartan은 L-type 칼슘채널과 MCU(mitochondrial Ca uniporter) 억제를 통해 세포질 및 미토콘드리아 내에서 과잉의 Ca²+을 조절함으로써 myocardium against ischemic/reperfusion injury(I/R)를 예방한다는 새로운 기전을 확인하였다(그림 2).
따라서 I/R에 동반되는 미토콘드리아의 기능 저하와 apoptosis를 억제하는 유익한 효과를 기대할 수 있을 것이라 생각된다.
Fimasartan의 죽상경화증 억제 효과
토끼를 대상으로 한 동물 실험(J Cardiovsc Pharmacol. 2013;62(2):229-36) 결과, fimasartan을 투여한 군에서 혈관 압력과 콜레스테롤의 수치와 관계 없이 내막이 두꺼워지는 것과 플라크(plaque)형성을 억제했다.
또한 fimasartan을 복용한 군의 죽종(atheroma)에서는 위약 투여군보다 대식세포는 더 적고 콜라겐과 평활근 세포는 더 많이 포함돼 있었다. 따라서 fimasartan이 염증 반응을 억제하고 불안정형 죽종의 진행을 예방하며, 혈관 중막 손상을 줄여 혈관 탄력성을 유지시켜주는 효과가 있음을 알 수 있었다.
한편, doxorubicin으로 심부전을 유발한 동물 모델에서 fimasartan을 전처치한 군에서는 좌심실 박출계수(LVEF)의 저하와 LVESD(left ventricular end-systolic dimension)의 상승을 억제함으로써 doxorubicin으로 인한 심근증을 예방하는 효과가 있었다(Cardiovascular Research Supplements.2014;103:59-546).
급성 심근경색을 유도한 돼지를 대상으로 perindopril, valsartan, fimasartan을 투여한 동물 실험에서 fimasartan은 perindopril 또는 valsartan과 동등한 경색 후 심근보호 효과와 교감신경 활성(cardiac sympathetic nerve activity)을 개선시키는 효과가 있는 것으로 나타났다.
결 론
Fimasartan 전임상 시험을 통해 심근 보호 효과, 죽상경화증 억제 효과(anti-atherosclerotic effect) 등 pleiotropic effects의 가능성을 확인했으나, 그 외에 추가적으로 대사질환에 미치는 영향에 대한 연구가 필요할 것으로 생각된다.
현재 fimasartan이 당뇨병 발생, 대사 증후군, 미세알부민뇨증(microalbuminuria)에 미치는 효과를 알아 보기 위한 K-MetS study가 진행 중에 있으므로 그 결과가 기대된다.
| <주제발표 -3> CCB와 fimasartan 병용 요법의 효과 |
고혈압의 1차 치료제는 어떤 약물로 시작하던지 간에 최고 용량까지 투여해 보고, 그 후에도 혈압 조절 효과가 충분치 않으면 다른 약물과의 병용 요법을 권고하고 있다.
2013년 발표된 ESC/ESH 가이드라인에서는 혈압이 높고 심혈관 위험이 큰 환자에게는 두 가지 약제의 병용 요법을 권고하고 있는데, ACEI/ARB 병용 요법을 제외한 모든 고혈압 약제의 병용요법이 가능하다고 제시했다.
또한, 병용요법 시에는 각각의 약물의 단일제로 따로 투여하기 보다는 두 약물의 고정 용량 복합제(fixed dose combination) 투여가 더 바람직하다고 권고하고 있다. 그 이유는 환자가 복용하는 약물의 개수를 줄이면 복약 순응도를 향상시켜, 치료결과도 개선시킬 수 있음이 여러 가지 메타분석에서 입증됐기 때문이다(Am J Med. 2007;120(8)713-9).
ARB/CCB combination therapy
이 연구는 20~75세의 고혈압 환자 405명에게 7일간의 휴약기(wash out)를 두고 2주 간의 위약투여 기간 이후에도 DBP 90mmHg 이상, 114mmHg 이하인 고혈압 환자를 대상으로 했다.
2차성 고혈압, 기립성 저혈압 환자는 제외했고, 앉은 자세로 양쪽 팔에서 측정한 DBP의 차이가 10mmHg 이상이거나 SBP의 차이가 20mmHg 이상인 환자도 배제했으며, angiotensin Ⅱ antagonist나 CCB 에 과민한 환자, 12주 이내에 다른 임상 연구에 참가했던 환자도 제외했다.
선정된 피험자들은 위약 투여군, fimasartan 30mg, fimasartan 60mg, amlodipine 5mg, amlodipine 10mg, fimasartan 30mg/amlodipine 5mg, fimasartan 30mg/amlodipine 10mg, fimasartan 60mg/amlodipine 5mg, fimasartan 60mg/amlodipine 10mg 총 9개 군으로 무작위 배정돼, 8주간 약물을 복용했다.
Primary endpoint는 8주 후의 DBP 변화로 했고, secondary endpoint는 4주 및 8주 후 SBP 변화, 4주 후 DBP 변화, 8주 후의 DBP가 저하된 치료 반응률을 평가했다. 아울러, 안전성 평가를 위해 이상반응 발생률과 혈액 검사, 소변 검사 결과를 확인했고 체중 변화도 평가했다.
피험자 평균 연령은 약 55세였고 여성보다 남성이 약 2배 정도 더 많았으며, 평균 SBP는 158mmHg, DBP는 100mmHg였다. 8주 후의 DBP는 fimasartan, amlodipine, fimasartan/amlodipine 투여군에서 용량 비례적으로 감소했고, 특히, fimasartan 60mg/amlodipine 10mg 투여군의 DBP 감소 효과가 21.5mmHg로 가장 컸다(그림 3).
동일한 병용 요법이라도 각각을 단일제로 따로 투여할 때보다 복합제로 투여할 때 통계적으로 의미 있게 혈압 강하 효과가 더 우수했고, 이는 4주 후에도 마찬가지였다. SBP도 4주 및 8주 후 모두 복합제 투여군의 혈압이 더 많이 감소했다.
아울러, DBP를 기준으로 치료 반응률을 분석한 결과, 복합제 투여 시 통계적으로 유의하게 치료 반응률이 높았다. 안전성 평가 결과, 모든 군의 이상반응 발생률은 위약 투여군과 유의한 차이가 없었다.
결론
Fimasartan/amlodipine 복합제는 각각 단일제로 따로 투여할 때보다 더 뛰어난 혈압 강하 효과를 보여줬고 안전성도 위약과 큰 차이가 없었다. 특히, fimasartan 60mg/amlodipine 10mg 복합제는 혈압 조절 효과가 가장 우수했다.
따라서 fimasartan 단독 요법으로 혈압이 잘 조절되지 않는 고혈압 환자는 amlodipine과의 병용 요법이 효과적일 수 있으며, 이러한 환자를 대상으로 fimasartan/amlodipine 복합제의 유효성을 입증하기 위한 3상 임상 연구가 진행중에 있다.
| <주제발표 -4> Fimasartan의 첫 번째 해외 임상연구; FIRME study |
연구 개요 및 방법
멕시코 고혈압 환자 272명(여성 154명, 남성 118명)을 fimasartan 60mg, fimasartan 120mg, fimasartan 60mg/HCTZ 12.5mg, fimasartan 120mg/HCTZ 12.5mg 총 4개 군으로 무작위 배정해 24주간 진행했다.
처음 8주간 fimasartan 60mg을 투여해 목표혈압에 도달하지 못한 경우 fimasartan 120mg, fimasartan 60mg/HCTZ12.5mg으로 증량했고, 4주간 약물을 투여한 후에도 목표 혈압까지 조절되지 않는 환자는 fimasartan 120mg/HCTZ 12.5mg을 복용하도록 했으며, 총 24주까지 연구를 진행했다.
Primary endpoint는 8주 후 fimasartan 60mg 단독 투여군의 DBP이고, secondary endpoint는 8주 후 fimasartan 60mg로 조절이 된 군의 24주 후의 혈압 변화와 fimasartan 120mg, fimasartan 60mg/HCTZ 12.5mg군의 12, 16, 20, 24주 후의 혈압 변화, fimasartan 120mg/HCTZ 12.5mg군의 16. 20, 24주 후의 혈압변화 및 안전성을 평가했다.
또한, 혈액 검사 결과와 EKG 결과, 염증 인자인 adiponectin, ICAM-1, IL-6, pCr hsCRP와 HOMA-IR 등도 살펴봤다.
현재 12주까지의 결과만 분석 완료된 상태이다. 피험자의 평균 연령은 55.4세, DBP 94.2mmHg, SBP 150.8mmHg, BMI 30kg/m2인 비만 환자들이었고, 흥미로운 점은 당뇨병 환자가 38.9%, 이상지질혈증 환자가 37.5%로 많이 포함돼 있었다는 점이다.
연구 결과
Fimasartan 60mg을 4주 간 투여한 후, DBP는 9.6mmHg 감소했고, 8주 후에는 11.5mmHg 감소했다. SBP는 15.4mmHg 감소했으며(그림 4)
4주 후 치료 반응률은 70%, 8주 후에는 74%로 높은 편이었다.
8주 후 fimasartan 60mg으로 혈압 조절이 충분치 않은 환자들은 fimasartan 120mg 투여군 또는 fimasartan 60mg/HCTZ 12.5mg 투여군으로 무작위 배정됐다.
Fimasartan 120mg으로 용량을 증량한 군에서는 12주 후 DBP가 8.2mmHg, SBP가 10.4mmHg 감소했고, fimasartan 60mg/HCTZ 12.5mg을 투여한 군은 12주 후 DBP는 13.4mmHg, SBP는 16.9mmHg 감소했다.
두 군의 12주 후 DBP 감소 효과는 통계적으로 유의한 차이가 있는 것으로 보였지만, 피험자 수가 많지 않았기 때문에 통계적인 의미를 두기는 어려울 것으로 보인다.
안전성 평가 결과를 살펴보면, 가장 많이 보고된 이상반응은 두통이었는데, 전체 피험자 중 7명(2.57%)으로 발생률은 낮은 편이었다.
심각한 이상반응으로는 협우각 녹내장의 악화(narrow angle glaucoma exacerbation), 고혈압으로 인한 응급 상황 발생, 혈압이 상승한 환자가 각각 1명씩 보고됐는데, fimasartan과 직접적인 관련은 없는 것으로 평가됐다.
한편, 멕시코 고혈압 환자에 대한 fimasartan의 혈압 강하 효과가 충분하기는 하지만, 그 효과가 한국인에서보다 적은 것 같다는 의견이 제시됐다.
이에 한국인 고혈압 환자를 대상으로 진행된 임상연구(Clinical therapeutics 2012, American Journal of Cardiovascular drugs 2013) 결과와 FIRME 연구 결과를 비교해 보았다.
분석 결과, SBP 조절 효과는 큰 차이가 없지만, DBP 조절 효과는 한국인 고혈압 환자에서 더 두드러졌다. 그 이유를 생각해 보면, FIRME 연구에 참여한 멕시코 고혈압 환자 중에는 비만, 당뇨병, 이상지질혈증을 동반한 환자 비율이 한국보다 더 높았다는 점이 영향을 미쳤을 수 있다.
한국에서 진행된 임상연구에서 피험자의 평균 BMI는 25kg/m2 정도였으나, FIRME 연구에 참여한 피험자의 평균 BMI는 30kg/m2였고, 당뇨병과 이상지질혈증을 동반한 피험자 비율도 우리나라에 비해 2배 정도 더 많았다.
참고로, 멕시코는 2013년 OECD 국가 중 비만 인구가 차지하는 비중이 가장 높았는데, 그 이유는 탄산음료를 많이 섭취하는 식습관으로 인한 것으로 보인다.
따라서 K-MetS 연구결과와 FIRME 연구의 최종 결과를 통해 fimasartan의 대사 기능에 대한 효과가 발표되고, 두 연구자료를 함께 분석하면 상당히 흥미로운 결과를 얻을 수 있을 것으로 예상된다.
결론
Fimasartan 60mg은 DBP뿐만 아니라 SBP도 충분히 감소시켜 주었고, 치료 반응률도 75%로 상당히 높았다. Fimasartan 60mg으로 목표 혈압까지 조절되지 않는 환자는 fimasartan의 용량을 늘리거나 HCTZ을 추가 투여해 보다 효과적인 혈압 조절이 가능했다.
향후 FIRME 연구의 24주 최종 연구 결과가 발표되면, 멕시코인에 대한 fimasartan의 유효성과 안전성을 보다 정확히 알 수 있을 것이다.
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<주제발표 -5> |
심부전에 대한 적응증은 대부분의 고혈압 약제가 승인 받을 수 있는 적응증이다. ARB의 pleiotropic effects에 대한 많은 연구가 진행이 되고 있지만, 이를 근거로 적응증을 승인 받기는 힘든 것이 현실이다.
현재 ARB의 pleiotropic effects로 부각되고 있는 분야는 관상동맥질환(coronary artery disease), 뇌혈관질환(cerebrovascular disease), 심부전(heart failure), 신장질환(renal disease) 등이 있다.
Fimasartan의 적응증 추가를 위해서는 심부전 환자에 대한 임상연구, 심근경색 환자에서 다른 ACEI나 ARB와 비교하기 위한 임상 연구, 만성 신질환, 당뇨병 등 고 위험군 환자에서 fimasartan의 효과를 입증하기 위한 임상 연구 등을 고려해 볼 수 있다.
Fimasartan은 현재 진행중인 K-Mets 연구에서 대사증후군 환자를 대상으로 pleiotropic effect를 입증할 수 있을 것으로 기대되고 있다. 임상연구에 앞서 현재까지 Fimasartan에 대한 주요 동물 연구 결과를 살펴보겠다.
Doxorubin으로 유발한 심근병증(cardiomyopathy)
고혈압에 의해 유발된 심근병증과 독성 물질에 의해 유발된 심근병증은 분명 기전이 다르다는 단점이 있다. 또한 동물 실험에서는 fimasartan을 굉장히 고용량으로 투여하는데, 사람에게는 동등한 용량을 투여하기 어려우므로, 동물 실험에서 확인된 fimasartan의 효과를 임상 연구에서도 확인할 수 있을지는 확실치 않다.
동물실험의 생존곡선도 굉장히 급격하게 하강하는데, 임상연구에서 이를 확인하기 위해서는 아주 심각한 심부전 환자를 대상으로 하던가, 아니면 기대 여명이 짧은 환자들을 대상으로 진행해야 하기 때문에, 이러한 연구 방법으로 임상 연구를 진행하기는 현실적으로 어려울 것으로 생각된다.
심근경색의 예방
Fimasartan 투여에 따른 실험 동물의 교감 신경 활성만 평가했는데, ACEI 또는 다른 ARB 제제와 큰 차이가 없었다. Valsartan 이외의 ARB제제는 심근경색 환자에 대한 적응증을 승인 받지 못했는데, 동일한 연구를 통해서 적응증을 승인 받기는 어려울 것이라 생각된다.
Fimasartan의 심장 보호 효과
연구방법도 잘 설계됐고 그만큼 결과도 좋게 나왔다. 연구결과를 설명할 수 있는 약물의 작용 기전까지 밝힐 수 있었지만, 고용량 fimasartan을 전처치로 투여했다는 한계가 있다.
임상연구에서 동등한 효과를 입증하기 위해서는 적어도 150~300mg을 투여해야 한다.
응급실에 내원한 심근경색 환자에게 120mg을 바로 투여하고, 그 효과를 평가하는 방법으로 진행할 수 있겠지만, 응급 환자를 대상으로 임상 연구를 진행하기는 현실적으로 쉽지 않아 보인다．
Fimasartan은 다른 ARB제제에 비해 투여 초기에 강력하고 신속한 혈압강하 효과를 얻을 수 있다는 점이 큰 장점인데, 이러한 장점을 고혈압 환자 치료에 적절히 활용할 수 있어야 할 것이다.
아울러, 만성 신질환이나 당뇨병 환자 등 심혈관 고위험군 환자에 대한 fimasartan의 임상연구는 아직 없으므로, 이에 대한 연구를 진행하는 것도 적응증 확대에 도움이 될 것이다.
또한 피험자 선정과 평가 지표를 잘 선정한다면 심부전에 대한 효과는 충분히 입증할 수 있을 것으로 생각되며, 심근경색의 2차 예방 효과를 입증하기 위해서는 valsartan에 대한 임상연구와 비슷한 연구방법으로 ACEI와의 비교를 통해 입증해야 할 것이다.
결론
Fimasartan은 다른 ARB에 비해 초기에 강력하고 신속한 혈압 강하 효과를 나타내는 장점이 있다. 후발 주자로서 다른 ARB와의 비교에서 우위를 차지하기 위해서는 다른 적응증을 승인 받는 것도 중요하지만, 쉽지 않을 수 있다.
그러나 fimasartan은 동물실험 등을 통해 심부전이나 심근경색의 예방, 대사증후군의 개선 효과 등이 기대되고 있으며, 대사증후군 환자를 대상으로 현재 진행중인 K-MetS 연구의 결과가 발표되면, fimasartan의 임상적 유용성을 입증하는 데 충분히 기여할 수 있을 것이다.
좌장(김철호) : Fimasartan은 혈압 강하 효과가 강력한 약제임에는 틀림이 없다. 효과가 빠르고 T:P ratio도 우수하고, 발매 이후 임상에서도 안전하게 쓰이고 있다. 향후 임상연구가 추가로 진행되면 fimasartan이 세계적으로 뻗어나가는 데 도움이 될까에 대해 강의 내용을 참작해 여러 선생님들의 의견을 들어보고자 한다.
김광일 : 새로운 적응증을 받는 것도 의미가 있겠지만, 최근에 고혈압 치료에 있어 목표혈압 기준이 보다 완화됨에 따라 고혈압이 아닌 환자에게 약물을 투여하기도 쉽지 않다. 그리고 예기치 않은 결과가 도출될 수 있어 쉽지 않을 것 같다.
다양한 환자에게 투여했을 때 안전하고, 환자의 예후를 개선시켜 줄 수 있음을 입증하는 연구 자료가 있으면 좋을 것 같다.
또 하나는 관심을 끌게 하려면 연구방법 자체가 다른 연구에 비해 흥미로워야 우수한 저널에 실릴 수 있기 때문에 기존 연구와는 차별이 될 수 있는 연구방법을 모색해 보는 것도 도움이 될 것 같다.
개인적으로는 고위험군 환자에서 혈압이 낮은 것이 정말 나쁜 것인지, 또는 목표혈압에 일찍 도달하는 것과 나중에 도달하는 것에 차이가 있는지 등의 연구를 진행해 보면 어떨까 하고 생각해 봤다.
좌장 : 예전에 그러한 연구를 계획해 본 적이 있긴 했지만 결과를 확인하기가 너무 힘들고 피험자수도 수 천명이 돼야 해서 포기했었다. 예를 들어, 목표혈압을 140mmHg로 하는 것이 좋은지, 130mmHg로 하는 것이 좋은지 평가하기 위해서는 피험자수가 엄청나게 많아야 하며, 연구 비용도 300억 이상이 필요하기 때문에 어려운 점이 있다.
김장영 : 두 가지 정도의 측면에서 생각해 봤다. 임상의들은 약물이 궁극적으로 사망률 등에 미치는 영향을 항상 궁금해 하므로 이를 아예 안 할 수는 없다. 따라서 ACEI나 ARB를 분명한 효과를 기대할 수 있는 고 위험군 환자를 대상으로 연구를 진행하면 어떨까 생각해 봤고, 두번째로는 아주 기초적인 대사 기능 향상 효과에 대해 적은 수라도 인슐린 저항성, 대사 증후군, CRP 등의 기본적이고 탐색적인 연구도도 괜찮지 않을까 생각해 봤다.
좌장 : 대사기능에 미치는 영향은 좋은 연구가 될 수 있다. 어차피 심혈관 질환에 있어서는 혈압도 중간 지표(surrogate marker)이기 때문에 그와 비슷하게 단백뇨나 이의 변화 등은 단시간에 볼 수 있고, 피험자 수도 많이 필요하지 않기 때문에 상위권 저널에 실릴 것이 아니면 회사측에서 기초적인 자료를 마련하기 위한 연구로 한 번 생각해 봄직한 것 같다.
전은석 : 고충원 교수가 보여준 것과 같이 적응증을 늘리는 것은 굉장히 힘들다. 심부전에 있어서도 valsartan과 candesartan을 제외하고는 적응증이 없는 실정이지만, 임상적으로는 계열 효과(class effect)를 염두에 두고 환자 치료에 활용하고 있기는 하다.
Doxorubin으로 유발한 심근병증에 대한 동물실험을 직접 했는데, 이 때까지 ARB를 이용한 통제 연구(control study)가 하나도 없었다. ACEI, ARB에 대한 후향적 연구 하나밖에 없었다.
두번째 포인트는 전처치를 이용한 동물실험은 임상연구에서 완벽하게 재현할 수 없기 때문에 어떤 조건을 만들어서 진행해야 된다는 것이다. 또 동물실험을 진행할 때 있어 중요한 하나는 사람과 토끼는 대사과정 자체가 다르기 때문에 실험에서 진행됐던 용량이 많은 것은 아니다.
그렇지만 후향적 연구에서 보면 ACEI나 ARB를 복용중인 환자들은 β-차단제를 복용 중인 환자보다 doxorubicin 투여 시 심부전 발병률이 낮다는 것은 이미 알려져 있다.
두번째는 앞으로 적응증을 더 넓혀 갈 때에 있어서 고혈압은 굉장히 치열한데, 만약에 fimasartan이 또 다른 적응증을 갖게 된다면 시장 선점에서 우위를 차지할 수 있을 것이다.
우리나라에서도 이제 항암요법 시 심혈관계에 미치는 영향에 신경을 써야 하는데 모든 tyrosine-kinase(TK) 억제제가 고혈압이나 심부전을 20~40% 발생시키기 때문에 이러한 의미에서 진행했던 연구였다.
결과적으로 보면 apoptosis를 억제하는 것은 생존율을 향상시키는 것이기 때문에 ARB를 쓰면 쓸수록 심근 세포 보호 효과가 더욱 두드러질 것이다. TK억제제는 이와 반대되는 개념이기 때문에 환자들에게 적용하면 종양 환자까지도 적응증을 받을 수 있지 않을까 생각된다. 물론 시간은 많이 걸리겠지만, 그래서 시작한 연구로 봐주면 좋겠다.
좌장 : 이론적으로 그렇게 생각할 수도 있지만 사실 그것을 증명하기가 굉장히 어려운 일임에 틀림이 없다. 요즘 doxorubicin 독성이 임상적으로 얼마나 생기는가?
전은석 : 진료를 하면서 많이 본다.
좌장 : 하지만 그것을 다 모아서 임상연구를 진행할 할 수 있을 만큼 피험자 수를 확보할 수 있는지도 의문이다.
전은석 : 고혈압 유병률은 8∼40% 정도이므로 불가능 하지는 않을 것으로 본다.
좌장 : TK억제제가 많이 쓰이고 있으므로, 이러한 연구를 한다는 것은 새로운 연구 주제가 될 수 있다.
고충원 : 기존의 ARB와 차별화된, 그리고 새로운 적응증 얘기가 나오면 문득 떠오르는 것이 carvedilol인데, carvedilol에 대해 얘기하는 모든 사람들이 심부전 이야기를 한다. 그런데 고혈압 환자가 심부전 환자보다 훨씬 많고, 실제 젊은 사람들도 많이 처방 받아 먹는데 과연 이런 사람들한테 심부전에 효과가 있는 약을 처방할까 하는 것이다.
개인적인 생각에는 fimasartan이 약효가 강력하고 빨라 혈압을 잘 떨어뜨린다는 것이 임상연구를 통해 충분히 입증이 됐다고 하면, 다른 질환이 있는 환자들한테 썼을 때 효과를 본다는 것은 대학병원에 있는 임상의들 입장에서는 눈에 띌 수 있는 일이다.
하지만 혈압을 잘 떨어뜨리는 것만으로도 충분한 장점이 될 수 있지 않을까 생각했다. 훨씬 더 많은 환자가 있고 더 많은 질환의 비율을 차지하고 있다면, 그 부분을 강조해서 접근하는 것이 더 효과적일 수 있을 것이라고 생각한다.
계속 연구를 진행해 다른 적응증을 찾아가는 것도 중요하겠지만 현재로서는 이 약을 써 의사들 모두가 혈압조절이 잘된다는 사실에 있어서는 공감할 것이기 때문에 고혈압 약제로써 그것만으로도 충분한 장점이 된다고 생각한다．
좌장 : 물론 약제가 빠르고, 강력하고 긴 작용을 한다는 것이 fimasartan의 특징이다. 그런데 olmesartan을 예를 들어 보면 많은 시험을 진행했었다. 세계적으로 진출해 나가려면 임상연구 자료를 확보해야 하므로, 임상연구는 계속 진행돼야 한다고 생각한다.
사망률 감소효과 등 hard outcome을 입증하는 연구가 가장 바람직하겠지만, 굉장히 어렵기 때문에 특별한 환자군을 대상으로 하거나 surrogate marker를 보는 것이 효과적일 수 있다. 아울러, 전은석 교수가 얘기한 대로 항암요법 분야에서 대두되고 있는, 항암제에 의한 심혈관 독성의 예방도 새로운 연구 분야가 될 수 있다.
빠르고 길게 작용하는 강력한 약제의 특징을 계속 살리면서 다른 연구도 진행해야 한다고 생각한다. 긴 시간 동안 강의에 집중해주시고 토론에 임해주심에 감사 드리면서 마치도록 하겠다.
