'NT-proBNP : Expand Clinical Utility of NT-proBNP'를 주제로 한 학술좌담회가 지난 2월 13일 오후 6시30분 부산 웨스틴조선호텔에서 의협신문 주최ㆍ한국로슈진단 후원으로 개최됐다. 동국대일산병원 심장내과 이명묵 교수가 좌장을 맡아 진행한 이번 좌담회에서는 동아대병원 심장내과 김영대 교수와 서울대병원 심장내과 최동주 교수가 각각 NT-proBNP의 '진단적 가치'와 '예후적 가치' 연제를 발표했으며, 건국대 병원 심장내과 유규형 교수, 충북대병원 심장내과 조명찬 교수, 경북대병원 심장내과 채성철 교수가 패널로 참석해 열띤 토론을 주도했다. 이날 이명묵 교수는 "NT-proBNP는 그동안 어려움이 있었던 심부전 관리에 하나의 혁명처럼 환자 접근을 용이하게 해주고 있다"면서 "이제는 심부전을 넘어 갖가지 심혈관질환의 진단 및 예후에 새로운 가치를 만들어내고 있다"고 평가했다. <편집자>
NT-proBNP의 진단적 가치
ANP는 주로 심방 심근세포에 존재하는 proANP가 wall stretch 등의 자극을 받아 분비되는 과정에서 생성되는데, 그 과정에서 proANP가 효소(corin)에 의해 생물학적인 활성이 있는 ANP와 그런 활성이 없는 N-terminal proANP(NT-proANP)로 나누어진다.
그와 마찬가지로 BNP는 주로 심실 심근세포에 있는 proBNP가 자극을 받아 분비되는 과정에서 생성되며, 그 과정에서 효소(furin)에 의해 proBNP가 생물학적 활성이 있는 BNP와 그런 활성이 없는 N-terminal proBNP(NT-proBNP)로 나누어진다.
NP는 표적세포 표면에 존재하는 세 가지 형태의 수용체(NPR-A, B, C)를 통해 작용한다. 그 중 ANP와 BNP는 수용체 NPR-A와 결합하고 효소(guanylate cyclase)에 의해 cGMP를 생성함으로써 나트륨뇨 배설 항진이나 이뇨, RAS계 억제 등의 효과를 발휘하게 된다.
이러한 효과가 바로 스트레스를 받는 심혈관계를 보호하는 것이다. 수용체 NPR-B에는 CNP가 결합하여 같은 효과를 나타낸다. NPR-C에는 세 가지 NP가 다 결합하지만, 이 수용체에서는 생물학적인 활성이 나타나는 것이 아니라 NP를 제거하는 작용이 일어난다.
세포이물흡수(endocytosis)와 리소솜가수분해(lysosomal hydrolysis)라는 두 기전을 통해 그런 작용이 생기는데, 특히 가수분해에는 neutral endop-eptidase라는 효소가 개입한다.
Breathing Not Properly(BNP) Multinational Study는 급성 호흡곤란으로 응급실을 찾은 1,586명의 환자를 대상으로 BNP의 진단 가치를 평가한 연구이다. 울혈성심부전으로 인한 호흡곤란 환자가 744명이었고, 좌심실부전 병력은 있지만 심장이 아닌 다른 원인에 의한 호흡곤란 환자가 72명, 심부전이 전혀 없는 환자가 770명이었다.
BNP는 호흡곤란의 원인으로 심부전을 진단하는데 다른 어떤 방법보다 정확했다. 주로 백인을 대상으로 한 이 연구에서 특히 BNP 100 pg/ml의 cutoff value에서 진단의 정확성(ac-curacy)이 83%, 민감도(sensitivity)가 90%였다. 현재 BNP 100 pg/ml이 cutoff value로 주로 쓰이고 있다.
NT-proBNP Investigation of Dyspnea in ED(PRIDE) 연구는 호흡곤란으로 응급실을 찾은 600명의 환자를 대상으로 NT-proBNP의 진단적 가치를 평가한 것이다. 결과를 보면 심부전을 가진 환자 209명에서 평균 NT-proBNP 수치는 4,054 pg/ml였던 반면 심부전이 없는 환자 390명에서는 그 수치가 131 pg/ml이었다.
NT-proBNP의 cutoff value는 연령에 따라 다르게 나타났는데, 50세 미만의 경우 450 pg/ml에서, 그리고 50세 이상의 경우 900 pg/ml 이상에서 심부전 진단에 민감하고 특이적이었다. 심부전을 배제하는 최적의 NT-proBNP 수치는 300 pg/ml이었다.
심부전을 진단하는 NHANES 및 Framingham Criteria를 BNP와 비교했을 때 상대적인 정확성이 NHANES의 경우 67%, Framingham의 경우 73%인데 반해 BNP는 83%로 높게 나타났다.
호흡곤란으로 응급실을 찾은 한국인 1,040명을 대상으로 심부전 진단을 위한 최적의 BNP cutoff value를 평가한 연구가 고대 구로병원에서 보고됐다. 그런데 이 연구에서 한국인 환자의 심부전 진단 cutoff value는 100 pg/ml이 아니라 296.5 pg/ml로 나타났다.
국내에서 시행된 한 연구에 따르면 BNP가 34 pg/ml 미만일 경우 수축기 심부전을 배제할 수 있고, 274 pg/ml 이상일 경우 수축기 심부전을 확신할 수 있다. 바꿔 말하면 BNP 34 pg/ml와 274 pg/ml 사이에는 심부전을 배제하기도 어렵고 확신하기도 어려운 '그레이존(gray zone)'이 존재하게 된다<그림1>.
이런 경우 혈장 BNP 평가는 하나의 검사법에만 의존할 것이 아니라 다른 임상적 평가도 함께 이루어져야 한다.
심부전 외에도 NT-proBNP/BNP를 올리는 인자는 많다. 좌심실부전, 급성관동맥증후군(ACS), 폐질환, 높은 연령 등이 그것이다. 특히 폐질환으로 응급실에 왔을 때, 폐색전증의 경우 BNP가 200 pg/ml 이상 올라갈 수 있기 때문에 특히 주의해야 한다.
외국에는 호흡곤란 환자에 대해 이미 임상적으로 확고한 알고리듬을 진료에 적용하고 있다. 그런 환자가 올 경우 BNP가 100 pg/ml 미만이면 심부전일 가능성이 굉장히 낮고, 400 pg/ml 이상이면 그 가능성이 아주 높은 것으로 간주된다. 그 중간은 바로 그레이존으로서 폐검사나 심장초음파를 해봐야 한다.
급성 호흡곤란 환자에서 NT-proBNP도 마찬가지로 PRIDE 등의 연구를 근거로 알고리듬이 마련되고 있다. 다른 임상 정보와 함께 NT-proBNP 300 pg/ml 미만이면 심부전 가능성이 적고, 연령에 따라 50세 미만의 경우 450 pg/ml 이상, 50-75세의 경우 900 pg/ml 이상, 75세 이상의 경우 1800 pg/ml 이상이면 심부전 가능성이 높다는 것이다.
그럼 BNP와 NT-proBNP 사이에는 어떤 차이가 있는가? 위에서 언급했듯이 BNP는 표적세포 표면의 수용체 NPR-C에서 신속히 제거되기 때문에 반감기가 20분 정도로 아주 짧은 데 반해 신장으로 배출되는 NT-proBNP는 반감기가 2시간 가까이로 비교적 길다.
이런 특성이 검사상의 차이를 만들어내는 것 같다. 특히 NT-proBNP는 안정적이고 검사 수치가 BNP에 비해 굉장히 크기 때문에 초기단계(early stage)에서 감별진단이 용이하다는 장점이 있다.
NT-proBNP는 BNP에 비해 증상이 없는 심부전 환자를 발견하는 데에도 효과적이다<그림2>.
정맥주사용 BNP약제인 neseritide를 쓸 때에도 NT-proBNP는 BNP보다 유리하다. BNP 측정법은 체내에 존재하는 BNP와 약제로 투여된 BNP를 감별할 수 없지만, NT-proBNP는 BNP약제의 간섭을 받지 않기 때문이다.
실제로 심부전 환자 193명과 건강한 자원자 85명을 대상으로 NT-proBNP와 BNP의 진단 정확성을 비교한 연구가 있는데, 그 결과를 보면 NT-proBNP는 건강한 사람과 환자의 감별에서 BNP보다 우수했다. 특히 경증 심부전(Cla-ss I 및 II) 환자만 따로 떼어놓고 봤을 때 그런 양상이 두드러졌다.
증상을 가진 심장병과 증상이 없는 심장병을 가진 환자에서 BNP와 NT-proBNP의 진단 유용성을 비교한 연구도 있다. 그 결과 BNP와 NT-proBNP는 심부전 증상을 감별하는 데에는 똑같이 유용했으나, 증상 없는 구조적 심장병 환자와 심장병 없는 환자를 감별하는 데에는 NT-proBNP가 유의하게 우수했다.
NT-proBNP의 예후적 가치
먼저 2006년 Archives of Internal Medicine에 보고된 논문에 따르면 NT-proBNP가 986 pg/ml 미만으로 별로 높지 않은 환자들을 1년 이상 추적 관찰했을 때 사망자가 거의 없는데 반해 986 pg/ml 이상의 환자들을 같은 기간 동안 관찰했을 때는 생존율이 상당히 감소했다.
Stage C의 급성 심부전에서 NT-proBNP는 예후의 예측인자로서 충분한 가치가 있음을 보여준 것이다<그림3>.
심부전을 진단하거나 예후를 판단할 때 그레이존이 존재한다. 분명하게 심부전으로 진단된 환자와 그렇지 않은 환자 사이에 있는 이런 그레이존이 예후에 어떤 양상으로 나타날까?
예를 들면 현성 심부전이나 좌심실부전이 있는 환자는 예후가 안 좋을 것으로, 그렇지 않는 환자는 예후가 좋을 것으로 예측할 수 있지만, 그레이존에 속한 환자는 그렇지 못하다.
그래서 그레이존에 속한 환자들을 모아서 NT-proBNP를 측정한 결과 그 수치가 많이 올라가 있지 않은 환자들에서 예후가 좋았고, 올라가 있는 환자들에서는 예후가 나빴다는 연구 결과가 있다.
IMPROVE-CHF는 Improved Reduction of Outcomes : Vy-torin Efficacy(IMPROVE) 연구의 후속연구(substudy)로서, 비용 및 예후에 대한 NT-proBNP 검사의 효과를 평가한 것이다.
이 연구에서 NT-proBNP는 이른바 'NT-proBNP guided Therapy'를 통해 일반적인 치료(usual care)에 비해 나은 예후를 가져다준 것으로 나타났다. 급성 심부전으로 의심되는 환자의 관리를 개선시킨 것이다.
이처럼 NT-proBNP는 심부전 치료의 지침 역할도 할 수 있다. 급성 심부전 환자의 예후를 추적 관찰해보면 NT-proBNP 수치의 변화에 따라 그 예후가 바뀌게 된다. 이 검사는 심부전 치료의 유효성을 평가하는 데에도 유용하게 쓰일 수 있기 때문이다.
심부전이 아닌 다른 급성 상황에서 NT-proBNP의 예후적 가치는 어떨까? 급성관동맥증후군(ACS)에서도 NT-proBNP가 높으면 높을수록 예후가 좋지 않다는 연구가 나와 있다. Global Utilization of Strategies To Open occluded arteries(GUSTO)-IV의 후속연구 결과다.
ACS에서 많이 쓰이고 있는 Troponin T와 함께 NT-proBNP를 검사하면 예후의 예측에 아주 많은 도움을 받는다.
특히 Troponin T가 음성인 환자들에서 침습적(invasive)인 치료를 한 경우 NT-proBNP 양성인 환자와 음성 환자 사이에 1년 사망률의 차이가 거의 없지만, 보존적(conser-vative)인 치료를 한 경우에는 NT-proBNP 양성과 음성 사이에 1년 사망률의 차이가 크다는 연구가 보고됐다.
그러나 Troponin T가 양성인 환자들에서는 보존적인 치료를 시행한 경우뿐만 아니라 침습적인 치료를 시행한 경우에도 NT-proBNP 양성 환자와 음성 환자 사이에 1년 사망률이 큰 차이를 보였다.
급성 폐색전증에서도 Troponin T 측정이나 심장초음파를 같이 하면서 NT-proBNP를 평가할 때 NT-proBNP 양성인 환자와 그렇지 않은 환자를 비교해 보면 양성인 환자들의 예후가 더 나쁘다는 사실을 알 수 있다.
그렇다면 급성이 아닌 만성 심부전의 예후에서 NT-proBNP의 가치는 어떨까? 먼저 Valsartan Heart Failure Trial(Val-HeFT)의 사후분석(post-hoc analysis) 연구에 따르면 NT-proBNP가 높은 환자일수록 향후 사망률이나 이환율, 심부전으로 인한 입원율이 더 높아졌다.
추적 관찰을 하는 동안 처음 입원 당시의 NT-proBNP 수치가 그대로 계속 높았던 환자에서는 사망률과 입원율이 아주 높은 것으로 나타난 반면 NT-proBNP 수치가 떨어지는 환자에서는 사망률과 입원율이 낮아졌고, 그 수치가 올라가는 환자는 계속 높은 환자보다는 덜하지만 사망률과 입원율이 상당히 높아졌다.
이처럼 만성 심부전으로 입원하고 있는 환자에서 향후 NT-proBNP의 감소 정도는 예후를 판단할 수 있는 좋은 예측인자가 된다<그림4>.
BNP는 여러 가지 치료약물에 반응하여 그 수치가 떨어질 수 있다. 이뇨제, ACE저해제, 안지오텐신II수용체차단제, 베타차단제 등이 그런 약제이다. 이런 반면에 NT-proBNP는 심부전 치료를 안내(guidance)해주는 목적으로 쓸 수 있다는 연구가 나왔다.
NT-proBNP를 측정해서 수치가 올라가면 집중치료 전략을 구사한다는 개념이다. 이런 연구를 근거로 NT-proBNP guided therapy가 과연 심부전 환자의 예후를 개선시키고 치료 결과를 향상시킬 수 있을까를 평가하는 무작위 임상시험이 많이 시도되고 있다.
그 중에서 TIME-CHF, PRIMA, PROTECT 등의 연구가 대표적인데, 최근 발표된 TIME-CHF에서는 안타깝게도 NT-proBNP guided therapy가 일반적인 치료에 비해 환자의 예후를 더 많이 개선시키지는 못한 것으로 나타났다(편집자주: TIME-CHF는 NT pro BNP Guide군에서 심부전의 개선효과에 있어서는 Positive한 결과를 보여주었다)
패널토의:질의·응답 및 코멘트
이제 Stage A나 B에 해당하는 안정형 관상동맥질환(st-able coronary heart disease)에 대한 NT-proBNP의 예후적 가치를 살펴보자. 먼저 안정형 협심증을 가진 환자에서 NT-proBNP가 예후를 예측하는 강력한 인자라는 연구 결과가 2005년 2월 NEJM에 게재됐다.
이 연구는 환자들을 NT-proBNP의 수치에 따라 4개 그룹으로 나누고 평균 9년간 추적 관찰했는데, 여기서도 역시 NT-proBNP가 높은 환자에서 예후가 좋지 않은 것으로 나타났다. 그래서 NT-pro-BNP는 안정형 관상동맥질환 환자에서 장기간의 사망률을 보여주는 생화학 표식자(진단마커,Biomarker)라는 결론으로 이어졌다.
2007년 나온 Prevention of Events With ACE Inhibition(PEACE) 시험을 보면 안정형 협심증은 NT-proBNP 수치에 따라 예후가 결정됨을 보여주고 있는데, 심혈관 사망뿐만 아니라 울혈성 심부전이나 뇌졸중의 발생까지도 NT-proBNP가 예측할 수 있다는 것이다.
이처럼 NT-proBNP가 안정형 협심증에서 도움이 된다는 것은 그 검사가 초기단계, 즉 Stage A나 B 정도의 예후에 가치가 있음을 말해주고 있다고 하겠다.
심부전이 없는 일반인구(general population)를 대상으로 사망률의 생화학 표식자(진단마커,Biomarker)로서 NT-proBNP의 가치를 평가한 논문이 2006년 Hypertension에 게재됐다.
여기서 일반인구라는 것은 미국 미네소타주 옴스테드카운티에 거주하는 사람들로서 메이요클리닉에 다니는 환자 중 심부전이 없는 2042명이었다.
이들의 평균 연령은 62세, 남녀가 각각 절반 정도이며, 29%에서 고혈압을 가진, 우리가 흔히 병원에서 보는 그런 환자들이었다. BNP 측정에는 세 가지 방법(NT-proBNP, Biosite, Shionogi)이 사용됐다.
평균 5.6년 동안 사망률을 추적한 결과 BNP 수치에 따라 나뉜 3개 그룹 중 가장 낮은 범위에 속한 사람들은 사망률이 아주 낮은 반면 가장 높은 범위에 속한 사람들은 사망률이 상당히 높았다.
이 연구에서 세 가지 측정법은 모두 효과가 비슷했다. 그러나 연령과 성별을 조정한 multivariable model에서는 NT-proBNP가 다른 방법들에 비해 좀 더 정확한 것으로 나타났다. 또 Shionogi는 단독으로 쓸 때보다 Biosite와 함께 쓸 때와 NT-proBNP와 함께 쓸 때 정확도가 더 높아졌다.
그러나 Biosite는 단독으로 썼을 때와 Shionogi나 NT-proBNP 중 어느 하나와 함께 썼을 때와 정확도에서 별다른 차이가 없었다. 그런데 NT-proBNP는 다른 두 방법 중 어느 하나와 함께 써도 단독으로 쓸 때와 정확도가 비슷했다.
이와 관련해서 NT-proBNP는 선별검사(screening)에서부터 진단, 치료 및 예후에 이르기까지 심부전의 모든 영역을 커버할 수 있는 아주 훌륭한 수단이다. 언제 NT-proBNP를 측정하는 게 좋을까?
처음 입원 당시에 한번 측정하고 퇴원할 때 한번 체크하고 이후 추적관찰을 하면서 한두 달 사이에 다시 측정하는 정도면 좋을 것 같다. 이런식으로 진행하다가 중간에 상태가 나빠지면 다시 체크하는 게 좋을 것으로 생각된다
김영대 : 진행된 심부전에 대한 NT-proBNP의 진단적 가치는 상대적으로 크지 않은 것 같다. 임상적으로도 진단할 수 있는 정도의 심부전이라면 NT-proBNP는 당연히 올라가 있을 것이기 때문이다. 오히려 그레이존이나 수치가 낮은 쪽에서 NT-proBNP의 진단적 가치가 훨씬 클 것이다.
이런 경우 NT-proBNP 하나만 보는 것은 문제가 생길 수 있기 때문에 Troponin T를 비롯한 다른 생화학 표식자(진단마커,Biomarker)들을 함께 보는 것이 바람직하다.
급성 폐색전증을 진단할 때에도 마찬가지다. NT-proBNP나 BNP 하나만 보는 것보다 심장초음파나 여러 가지 심장효소 검사를 함께 시행하면 가치가 훨씬 커지게 된다.
조명찬 : 심부전에 대한 NT-proBNP의 역할은 재론의 여지가 없을 정도로 중요하다. 이제는 NT-proBNP를 심부전 이외의 다른 영역에 적용할 가능성을 모색하는 노력이 필요하다.
예를 들면 건강검진을 통해 고혈압이나 고지혈증, 당뇨병이 발견된 일반인을 대상으로 심장에 대한 좀 더 심도 있는 검사가 필요한가를 결정하는 선별검사의 목적에도 NT-proBNP를 적용할 수 있을 것 같다.
또한 당뇨병은 요즘 관상동맥질환과 같은 것으로 간주되고 있기 때문에 당뇨병 환자에서도 NT-proBNP는 어떤 식으로든 진단적 혹은 예후적 가치가 있을 것으로 기대할 수 있다.
이제는 각종 생화학 표식자(진단마커,Biomarker)가 속속 등장하면서 올라가고 내려가는 게 눈에 보이고 또 그런 것이 환자들에게 설명하는 데에도 훨씬 유리하기 때문에 그런 생화학 표식자(진단마커,Biomarker)들이 요즘 많이 쓰이고 있는 것 같다.
또한 급성 흉통의 경우 이른바 'multi-marker approach'의 차원에서 Troponin 뿐만 아니라 NT-proBNP까지 같이 검사하자는 의견이 나오고 있다.
최동주 : 현재 NT-proBNP가 갖고 있는 가장 큰 임상적 가치는 초기단계, 즉 Stage A나 B에 해당하는 심부전에서 진단 및 예후적 가치를 가지고 있다는 것이다. 급성 관상동맥증후군이나 안정형 협심증에서도 NT-proBNP의 가치는 마찬가지다.
이는 BNP에 비해서 NT-proBNP의 검사 수치 범위가 훨씬 크기 때문이다. 처음에는 수치가 크다는 것을 단점으로 여겼는데, 지나고 보니 오히려 검사수치 범위가 크다는 것이 장점이다.
