대웅제약·한국다이이찌산쿄 학술 심포지엄
이날 심포지엄에서는 올메텍의 우수한 강압효과 및 RAS 차단의 새로운 개념, 그리고 병용요법의 필요성이 강조됐다. 또 세비카의 다양한 용량을 이용한 혈압강하 효과와 내약성을 입증한 AZTEC study 등 최신 연구 결과가 발표됐다.
심포지엄은 오병희 서울의대 교수가 좌장을 맡았으며, 쇼케이 미쯔야마 일본 구마모토의대 교수(일본 고혈압학회 이사)와 김용진 서울의대 교수가 주제발표를 했다.
혈압 강하의 중요성(The bottom line is the BP lowering)
▶강력한 혈압강하
첫째, 혈압을 떨어뜨리는 것과 목표혈압(target BP)에 맞추어 혈압을 잘 떨어뜨리는 것이 중요하다. 100만명이 넘는 환자를 대상으로한 역학연구조사에 따르면 수축기 혈압을 2mmHg만 떨어뜨려도 관상동맥질환에 의한 사망률을 약 7%, 뇌졸중에 의한 사망률을 약 10% 줄인다고 한다. 이는 혈압 강하의 중요성을 나타낸 것이다.
고혈압은 140/90mmHg을 기준으로 하는데, 환자가 원래 갖고 있던 질환(underlying condition)에 따라 목표혈압이 달라질 수 있음을 밝힌 연구들이 발표되고 있고, 이 중 대표적인 것이 HOPE 연구이다.
이 연구는 관상동맥질환이나 뇌졸중과 같은 위험인자가 있는 환자를 대상으로 진행된 연구이며, 당시 기준으로 보면 혈압이 높지 않았던 140/90mmHg 이하였던 환자들을 대상으로 위약군과 라미프릴군을 비교해보니 심혈관계 질환에 의한 사망·심근경색·뇌졸중이 모두 20%, 많게는 30% 이상씩 줄어드는 결과를 나타냈다.
결국 중요한 사실은 '고위험군에서는 140/90mmHg라는 기준이 바람직한 목표가 아닐 수도 있음'을 보여주는 연구였다.
특히 당뇨환자에서 혈압이 낮으면 낮을수록 좋다는 결과가 처음 나온 연구가 HOT 연구가 아닐까 생각된다. 이완기 혈압 목표를 90mmHg, 85mmHg, 80mmHg으로 두고 치료했을때 전체 환자에서는 세 그룹간 차이가 없었으나, 당뇨 환자에서는 이완기 목표혈압이 낮으면 낮을수록 CV event를 줄이는 효과가 있었다.
이러한 소견들을 모두 종합해 보면 유럽 가이드라인에서 혈압의 기준은 140/90mmHg이지만 일부 환자들, 즉 당뇨가 있거나 뇌졸중·심근경색·콩팥질환·단백뇨와 같은 질환이 있을때는 130/80mmHg 미만으로 조절하는 것이 좋다.
▶신속한 혈압강하
둘째, 목표혈압도 중요하지만 얼마만큼 빨리 도달하는지도 중요하다. 고위험군의 고혈압 환자들을 대상으로 발사르탄과 암로디핀을 비교한 VALUE 연구에서, 두 군간의 차이가 없었으며, 특히 첫 6개월의 결과가 흥미롭다.
첫 6개월 동안 암로디핀군이 발사르탄 군보다 혈압강하효과가 우수했으며 수축기 혈압은 최대 4mmHg 이상까지도 차이가 났다. 첫 6개월 사이에 치명적·비치명적 심장질환(cardiac event)·뇌졸중·사망·심근경색·심부전 등이 모두 1.5배에서 2배정도 발사르탄군에서 높게 나타났다.
이는 고위험군 환자의 경우 목표혈압에 도달하는 것도 중요하지만 목표혈압에 얼마만큼 빨리 도달하는지도 중요함을 시사한다.
▶병용요법의 효과와 이상적인 병합
셋째, 고정복합제를 조기에 투여하는것이 좋다. 고혈압에서 병합요법이 중요한 몇 가지 이유가 있는데 혈압 강하 효과가 좋고, 여러가지 부작용을 줄일 수 있으며, 환자들의 복약순응도가 좋고, 비용 경제적이기 때문이다.
그럼 왜 고정 복합제를 선호하는가. 미국 연구 데이터를 보면 똑같이 리시노프릴/이뇨제를 투여하는데 한 환자군은 약을 두 개로 주고 다른 환자군은 한 알로 묶어서 주었을 때 둘 사이에서 복약순응도가 차이를 나타냈다.
그래서 고혈압약은 하루 세 번보다는 두 번, 두 번 보다는 한 번이 좋고 하루 한 번이라도 두 알, 세 알보다는 한 알이 좋다. 유럽 가이드라인을 보면 대개의 고혈압환자들은 병합요법이 필요하며, 복약순응도를 높이려면 고정복합제가 좋다고 추천하고 있다.
그렇다면 어떤 병합이 가장 좋은가. 최근 나온 ACCOMPLISH 연구를 보자. 이 연구의 특징 중 하나는 처음부터 암로디핀과 베나제프릴같은 ACE 저해제를 투여하고, 베나제프릴과 치아자이드 이뇨제를 투여한 점이다.
암로디핀을 먼저 투여하고 ACE 저해제를 투여한 것이 아니라 한꺼번에 처음부터 병용해 두 군을 비교했다． 두 가지 군에서 비슷하게 목표혈압에 도달했는데 사실 event를 따져보면 CCB+ACE 저해제가 20%정도 유의하게 event를 줄였다.
즉 가장 바람직한 병합은 CCB+RAS blockade임을 알 수 있다. 우리나라처럼 ACE 저해제의 부작용인 기침이 문제가 되는 나라는 CCB+ARB가 최고의 병합임이 어느 정도 확립됐다.
그렇다면 ARB·CCB 중 어떤 약제들을 선택할 것인가. 혈압강하효과만을 놓고 보면 CCB중 암로디핀, ARB약제 중에서는 올메사탄이 가장 효과적이다.
대사증후군 환자에서 암로디핀+올메사탄과 올메사탄+이뇨제를 비교해보면 혈압강하 효과는 비슷해 보이지만 암로디핀+올메사탄에서 인슐린 저항성과 아디포넥틴을 호전시키는것을 알 수 있다.
즉, CCB+ARB는 대사효과가 좋고, 혈관질환에 중요한 영향을 미치는 염증 지표를 감소시킨다. 대사효과에서 CCB+ARB가 우월하다는 것과 약제의 혈압 강하 효과가 비슷함에도 불구하고 event에서 차이가 날때 그 메카니즘으로 우리가 생각하는 것 중 하나가 central BP의 차이다.
▶암로디핀+올메사탄의 효과
ASCOT연구에서 두 그룹을 비교했는데, 팔뚝에서 잰 혈압은 두 그룹이 비슷했는데도 불구하고 실제로 우리가 central BP라고 하는 것은 결국 aortic BP가 되겠고, aortic BP가 결국 CV event를 결정하기 때문에 아테놀올 그룹이 암로디핀 그룹보다 유의하게 높았다.
Central BP가 중요한 타깃인데, 이런면에서 J-CORE 연구를 보면 CCB+ARB인 아젤니디핀+올메사탄이 올메사탄+이뇨제에 비해 central BP를 유의하게 감소시켰다는 점에서 긍정적인 효과를 알 수 있다.
그리고 최근 발표된 연구 중 AZTEC 연구가 있는데, 위약에서 암로디핀 5mg을 투여한 후 암로디핀+올메사탄을 5/20mg, 5/40mg, 10/40mg으로 투여해 고용량 고정복합제의 유효성과 안전성을 비교한 것으로 24시간 혈압을 측정했다<그림1>．
그 결과 암로디핀에서 올메사탄 용량이 올라갈수록 목표혈압에 도달하는 비율이 유효하게 증가했다. 즉 고용량 고정복합제인 세비카가 효과적임을 알 수 있었고 부작용 측면에서 봐도 저용량과 차이가 없기 때문에 고용량 세비카가 안전하게, 효과적으로 혈압을 강하시킨다는 것을 알 수 있었다.
강조하고 싶은 것 중 하나가 24시간 혈압이다. Baseline에 비해 24시간 골고루 혈압이 떨어지고 이것을 시간별로 분석해보면 다음 용량이 투여되기 전에도 혈압 강하가 잘 되기 때문에 24시간 지속되는 효과가 굉장히 강하다.
세비카의 효과를 정리해보자. 혈압 강하 효과가 굉장히 강력하다. CCB+ARB 중에서 가장 강력하며, 빠르면서도 안전하게 혈압을 떨어뜨린다.
Central 혈압 강하 효과가 있기 때문에 상완동맥(brachial)혈압이 같다고 해서 모두 같은 것이 아니다. 대사효과가 있으며, 혈압의 변이도가 낮기 때문에 지속적으로 혈압을 강하시키는게 특징이다.
올메사탄을 이용한 RAS 차단의 새로운 개념(New concepts from Renin Angiotensine System physiology to hypertension treatment with olmesartan medoxomil)
▶일본에서 가장 주목받고 있는 올메사탄
일본 고혈압학회 가이드라인에선 칼슘길항제·ARB·ACE 저해제·이뇨제·베타차단제가 1차 약제이다. 특히 ARB는 거의 모든 고혈압에서 합병증으로 일어나는 질환(심부전·단백뇨·신부전·뇌졸중·당뇨병·대사증후군 등)에 대해 적극적으로 사용가능한 약제다.
왜 ARB가 중심적인 위치를 차지하고 있는가. ARB는 안지오텐신Ⅱ를 저해하는 약이다. 안지오텐신Ⅱ는 혈관수축작용, 심장에서의 Na 저류작용을 가진 것으로 잘 알려져 있는데, 뇌에서도 이러한 작용들을 일으키며, 심비대·심장 리모델링·사구체 경화증까지 일으킬 수 있다.
최근 이슈가 되는 것이 인슐린 저항성과 비만에 관련된 장기에까지 안지오텐신Ⅱ가 악영향을 미친다는 점이다. '안지오텐신Ⅱ는 어떻게 이처럼 다양한 작용을 하는가'를 설명하기 위한 메커니즘으로 주목을 끌고 있는 것이 산화스트레스와 염증이다.
ARB는 이러한 작용을 차단하여 혈압을 낮추고 심혈관을 보호하며 인슐린 저항성을 개선해 당뇨병의 신규발생을 억제한다.
▶올메사탄, 가장 우수한 목표혈압 도달율 보여
올메사탄은 ARB 중 강압 효과가 가장 강력하며, 용량 의존적 강압효과 및 용량 증가에 따른 부작용이 증가하지 않아 안전성이 높은 약이다.
특히 올메사탄·로살탄·발사르탄·이베사탄에 대해 24시간 혈압을 관찰했을 때(Ref.>Smith DH et al. Am J Cardiovasc Drugs 2005;5(1):41-50) 올메사탄이 가장 우수하게 목표 혈압 도달율을 보인 바 있다.
또한 제2형 당뇨병을 동반한 고혈압환자에게 올메사탄과 텔미사르탄을 투여해 비교한 논문(Ref.> Nakayama S et al. Hypertens Res 2008;31(1):7-13)<그림2>에 의하면, 올메사탄이 텔미사르탄보다 통계적으로 유의하게 높은 혈압 강하효과를 보였다.
중요한 것은 ARB는 혈압을 낮추는 역할만 하는 것이 아니라는 점이다. 그 중 하나가 항염증 작용이다. 우수한 염증 표지자로 알려진 고감도C-반응성 단백질(high sensitivity C-reactive protein; hsCRP)과 염증을 일으키는 직접적인 물질인 IL-6(cytokine)에서 올메사탄이 텔미사르탄보다 우위한 결과를 나타냄을 알 수 있었다.
▶비만과 당뇨병, 대사증후군에 있어 올메사탄의 효과
비만이 되면 레닌-안지오텐신계의 활성화가 나타나게 되고, 그렇게 되면 당연히 인슐린 저항성이 발생한다. 안지오텐신Ⅱ는 직접적으로 인슐린 저항성을 발생시킨다.
또한 비만이 되면 TNF-α 등 나쁜 아디포카인이 증가하고, 좋은 아디포카인인 아디포넥틴이 감소하게 된다. 이처럼 인슐린 저항성이 촉진되기 때문에 비만은 내분비질환이라고 할 수 있다.
비만은 뇌졸중·허혈성 심질환·만성신질환 등의 중요한 위험 인자다. 이런 질병들은 혈관의 내피장애를 발생시키고 내피장애를 방치해두면 결국 내막비후가 일어나 죽종이 쌓이고 플라크가 생성된다. 이것이 점점 커지면 파열되어 혈전이 생성되고, 이러한 현상이 뇌 또는 관상동맥 내에서 발생하면 뇌졸중이나 심근경색 등이 나타난다.
이러한 심혈관 질환을 예방하기 위해 위험 인자를 관리하는 것이 가장 기본적인 일이고 동시에 혈관 내피기능을 개선할 수 있는 약을 사용하는 것이 중요하다.
일본인 고혈압환자를 대상으로 올메사탄과 암로디핀 치료 두 가지를 비교해 보았다. 환자가 안정을 취했을 때 자극을 주어 내피기능의 개선 여부를 알아보는 것이다.
올메사탄을 투여하면 내피기능이 좋아지고 암로디핀의 경우 똑같이 혈압을 저하시킨 경우에도 내피기능이 개선되지 않았다. 또한 관상동맥의 내피기능을 올메사탄이 직접적으로 개선시킨다는 결과가 실제 일본인 환자에서도 증명되었다.
한편 이 비교에서 재미있는 사실이 나타났는데 올메사탄을 투여하면 IL-6가 굉장히 많이 줄어들어 항염증작용을 한다는 것이다.
게다가 SOD(산화스트레스 제거 효소)의 활성이 올메사탄 투여 시 증가했으나 암로디핀에서는 변화가 없었다. 이러한 결과를 통해 올메사탄이 산화스트레스를 감소시키고 있는 것이 아닌가 추측할 수 있었다.
안정형 협심증 환자에 대해 올메사탄 치료군과 올메사탄 이외의 치료군으로 나누어서 비교한 결과, 올메사탄은 관상동맥의 내피기능을 개선할 뿐만 아니라 관상동맥의 경화 자체를 억제시킨다는 것을 일본인 데이터로 알 수 있었다.
AT1 수용체의 활성이 고혈압과 관련있다는 사실은 당연하다. 이 외에도 산화스트레스와 염증을 일으키고 인슐린 저항성을 발생시킨다. 중요한 것은 ARB로 확실하게 AT1 수용체를 차단해야 한다는 것이다. AT1 수용체를 제대로 막을 수 있으면 혈압이 떨어지고 산화스트레스·염증도 떨어질 것이다.
결국 CV event도 막을 수 있다. 이처럼 AT1 수용체를 차단하는 가장 강력한 ARB가 올메사탄이기 때문에 지금 일본에서도 올메사탄이 가장 많이 사용되고 있다．
