방사성요오드치료 및 진단적 전신 스캔에서의 갑상샘기능저하증
| 방사성요오드치료 및 진단적 전신 스캔에서의 갑상샘기능저하증 |
갑상샘기능저하증의 증상 및 일반적 치료
▶갑상샘기능저하증의 증상: 체중 증가·변비·근육통/관절통·두통·메스꺼움·이상 감각·쉰 목소리·피부 건조·추위를 쉽게 탐·피로감 또는 무기력·부종·집중력 저하·우울감 등이 있다.
▶일반적인 방사성요오드치료(Radioactiveiodine Therapy Protocol): 치료 4주 전부터 T4를 T3로 전환한 후, 2주 전부터 갑상샘호르몬 투여를 중단하고 저요오드식이를 시행한다. 이후 131I를 복용하여 3∼5일 후 경과를 관찰한다<그림 1>．
일반적인 방사성요오드치료요법 전후의 발생 증상을 살펴보기 위해 6개월 간 평균 연령 45.4±10.0세의 갑상샘기능저하증환자 65명(남성 13명, 여성 52명)을 대상으로 131I를 80∼100mCi로 투여하는 치료 3주 후 설문 조사를 시행한 결과, 치료 후 58%의 환자가 입원 후에 새로운 증상을 호소하였다.
치료 중에는 77%의 환자가 증상을 호소했지만 23%의 환자는 아무런 증상이 나타나지 않았다. 치료 전 증상으로는 피로와 무기력감(37명)이 가장 높았고 두통(19명)·우울(20명)·불면증(17명)·피부 변화(17명) 등의 순으로 증상을 호소했다. 반면, 체중 증가(2명)·변비(3명)는 낮은 비율을 차지했다.
치료 1주 째 증상으로는 구역감(25명)이 제일 높았고 부종(22명)·식욕 저하(20명)·두통(20명) 등을 호소하는 환자의 비율이 높았으며, 식욕 저하 증상을 보인 환자의 절반 정도가 미각의 변화를 호소했다. 치료 3주 후 증상을 호소한 환자는 22%로 대부분의 환자는 증상이 회복됐다.
주요 증상으로는 미각 이상(4명)·메스꺼움(3명)·부종(3명)·두통(2명)·피로(1명)·피부 건조(1명) 등 이었다.
인간 재조합 갑상샘자극호르몬(rhTSH ) 투여가 환자의 간과 신장 기능에 미치는 영향
갑상샘기능 수치의 비교
갑상샘호르몬 투여 중단 경험과 rhTSH 투여 경험이 모두 있는 환자 98명(평균 연령 51.9±12세/남성 29명, 여성 69명)을 대상으로 갑상샘기능 수치를 비교한 결과, rhTSH 투여 시의 갑상샘기능 수치가 205.8±94.2mIU/mL로 갑상샘호르몬 투여를 중단한 경우(107.2±71.42 mIU/mL)보다 2배 이상 상승했다.
간기능검사
간기능은 동일한 환자군을 대상으로 aspartate aminotransaminase(AST), alanine transaminase(ALT), 콜레스테롤을 측정해 평가했다.
▶AST, ALT: rhTSH 투여군의 AST 수치는 큰 변화가 없었다. 그러나 갑상샘호르몬 투여 중단군에서는 치료 전 AST 수치가 40.57±19.9 IU/L로 급격히 상승했다가 치료 후21.65±6.60 IU/L 다시 회복되는 경향을 보였다.
ALT 수치도 이와 같은 양상을 보였다. 결과적으로, rhTSH 투여군에서는 간기능에 큰 변화가 없었으나 갑상샘호르몬 투여 중단군에서는 간기능이 단기간에 악화됐다가 치료 후 호전되는 것을 알 수 있었다.
▶콜레스테롤: rhTSH 투여군에서는 콜레스테롤 수치가 적정하게 유지됐으나, 갑상샘호르몬 투여 중단군에서는 치료 전 콜레스테롤 수치가 245.98±44.0mg/dL로 급격하게 상승했다가 182.15±31.3mg/dL로 다시 회복되는 양상을 보였다.
신장기능검사
신장기능은 BUN (blood urea nitrogen)수치와 혈청 크레아티닌(Serum Creatineine)수치를 측정해 평가했다.
rhTSH 투여 후 또는 갑상샘호르몬 투여 중단 후 비슷한 시점에서 동일한 신체 부위의 131I 잔존량을 분석, 비교하고 갑상샘기능검사를 시행했다.
▶혈청 크레아티닌과 BUN: rhTSH 투여군은 혈청 크레아티닌과 BUN 수치에 큰 변화가 없었던 반면, 갑상샘호르몬 투여 중단군에서는 혈청 크레아티닌과 BUN 수치가 치료 전 10.36±4.382mg/dL로 급격히 하락했다가 치료 후 13.34±3.57mg/dL로 회복되는 양상을 보였다.
▶신장청소율: 비슷한 시점에 진단적 전신스캔을 시행한 결과, rhTSH 투여군의 ROI는 2667.7±3959 갑상샘호르몬 중단군에 비해 ROI가 4290.7±6129로 낮았다. 이는 rhTSH 투여 시 신장청소율이 높아 신장기능이 유지 되고, 목표 장기 외 다른 장기의 피폭 위험을 줄여 2차적인 암 발생률을 낮춤으로서 불필요한 치료를 예방할 수 있을 것으로 보인다<그림 2>．
결 론
갑상샘암 환자는 방사성요오드치료 과정에서 다양한 갑상샘기능저하 증상 외에도 단기간에 간과 신장기능이 급격히 악화되는 것을 확인 할 수 있었다.
이러한 변화는 치료 후 다시 호전되나, 당뇨나 고지혈증과 같이 신장기능이 안 좋은 환자에게 더욱 악영향을 미칠 수 있다.
rhTSH를 투여하면, 환자가 갑상샘호르몬 투여 중단 과정에서 겪는 이러한 변화를 겪지 않을 수 있기 때문에 환자 삶의 질을 향상시킬 수 있으며, 불필요한 방사선 노출을 줄여 2차적인 암 발생률을 줄일 수 있을 것으로 기대된다.
| 갑상샘암 환자의 잔여 갑상샘 제거술 후 인간 재조합 갑상샘자극호르몬(rhTSH) 투여 시와 갑상샘호르몬 투여 중단 시의 방사성요오드 약동학 비교 |
갑상샘암의 관리
인간 재조합 갑상샘자극호르몬(rhTSH) 투여 시와 갑상샘호르몬 투여 중단 시의 방사성요오드 약동학적 변화
일반적으로 갑상샘자극호르몬(TSH)은 rhTSH 투여 후 4∼8시간 후에 최대치에 도달하며 적정 농도는 0.9mg이다. rhTSH의 평균 투여 횟수는 2회 정도이며, 경우에 따라 2 바이알을 한 번에 투여하기도 한다(Meier CA et al. J ClinEndocrinolMetab 1994:78; 188-96 / Torres MS et al. J Clin Endocrinol Metab 2001:86;1660-4)．
갑상샘기능저하 상태에서 rhTSH 투여 환자군과 갑상샘호르몬 투여 중단 환자군의 요오드섭취율을 비교하면, rhTSH 1회 투여 시 에는 rhTSH 투여 환자군의 요오드섭취율이 갑상샘호르몬 투여 중단군보다 적게 나타났지만, 2회나 3회 투여 시 에는 rhTSH 투여 환자군의 요오드섭취율이 갑상샘호르몬 투여 중단 환자군의 요오드섭취율과 같거나 오히려 높게 나타났다(Meier CA et al. J Clin Endocrinol Metab 1994:78;188-96)．
결과적으로, rhTSH의 특성상 방사성요오드의 신장청소율이 빨라지고 혈액 투여량이 감소하는 등의 이유로 진단적 전신 스캔시 rhTSH 투여가 목표치에 더 근접하게 도달하는 것으로 나타났다(Meier CA et al. J Clin Endocrinol Metab 1994:78;188-96)．
rhTSH 투여후 8시간 이후, 정상인에서 용량별 rhTSH가 요오드섭취율에 미치는 영향을 살펴본 결과, 6시간과 24시간 모두 방사성요오드섭취율(radioactive iodine uptake, RAIU)이 rhTSH 투여군에서 약 2배 정도 더 높게 나타났다(Torres MS et al. J ClinEndocrinolMetab 2001:86;1660-4)．
환자에게 rhTSH를 투여(euthyroid)한 시점과 갑상샘기능저하 상태(hypothyroid) 시점에서 방사성요오드 체류 시간을 비교한 결과, rhTSH 투여 시점에서 방사성요오드 체류 시간이 더 높게 나타났다(Luster M et al.Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003:30:1371-7)．
하지만 euthyroid와 hypothyroid의 순서를 바꾸어 검사를 진행했다면 다른 결과가 나왔을 것이라는 이견이 존재한다(Luster M et al.Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003:30:1371-7)．
인간 재조합 갑상샘자극호르몬 투여 시 방사성요오드의 용량 변화
잔여 갑상샘 제거를 위해 투여하는 저용량 방사성요오드(30mCi)의 효과는 갑상샘자극호르몬 투여 중단군(84%)에서 rhTSH 투여군(54%) 보다 높았다.
일각에서는 rhTSH 투여 시, 신장청소율이 높아 잔류량이 낮아지고 또한 24시간 내 잔류량은 더욱 낮아지는 것으로 보고 있다(Pacini et al. J ClinEndocrinolMetab 2002)．
이처럼 방사성요오드의 용량에서 rhTSH 투여군과 갑상샘자극호른몬 투여 중단군이 다른 이유는 방사성요오드치료 전처치의 프로토콜이 각기 다르기 때문이다. 따라서, rhTSH 투여의 프로토콜에 대한 논의가 필요하다.
특히 음식물이나 요오드 유기화합물에서 탈요오드화 되는 요오드화물(T4, T3, MIT, DIT, Tg) 등 갑상샘 외 신체 부위를 통한 요오드섭취는 방사성요오드의 용량을 다르게 하는 요인일 것이다. 정상인의 경우 하루 약 100μg의 요오드화물이 소변으로 배출돼 전체 200μg의 요오드화물이 필요하다면, 갑상샘기능저하증 환자의 경우 100μg 정도의 요오드화물이 필요하다. 다만 이러한 부분에 대해 학계의 합의는 이뤄지지 않은 상태이다.
잔여 갑상샘 제거술 전처치에서의 인간 재조합 갑상샘자극호르몬(rhTSH) 투여에 대한 임상 연구
▶갑상샘암에서의 rhTSH 투여 및 저용량 방사성요오드를 통한 제거(HiLo Study ): 본 연구는 지난 2008년 영국에서 진행된 갑상샘 분화암 수술 후 잔여 조직 제거를 위해 rhTSH를 투여하거나 투여하지 않은 환자의 고용량과 저용량 방사성요오드 투여를 비교하기 위한 다기관, 무작위 연구다(NEJM 2012:366:1674-85).
갑상샘 분화암 환자의 방사성요오드치료 시 rhTSH 투여 여부 및 방사성요오드 용량에 따른 방사성요오드잔류물 제거를 살펴봤다. 연구의 종료점(end point)은 음성스캔(갑상샘 부위상 0.1% 미만의 섭취) 및 6∼9개월 간의 2.0ng/ml의 갑상샘글로블린(Tg) 수치로 했다. 기존의 N1군과 NX군이 상당 부분 포함된 연구라는 점이 기존의 연구와 차별화된 연구라고 할 수 있다(Clinical Oncology 2008; 20:325-6)．
저용량 방사성요오드(30mCi)투여군과 고용량 방사성요오드(100mCi)투여군에서의 제거 성공률은 85%와 88%로 큰 차이가 없는 결과가 보고됐고, rhTSH 투여군과 갑상샘호르몬 투여 중단군에서도 각각 87.1%와 86.7%로 양군 간 비슷한 결과가 보고됐다.
각 조건 별로 비교 하면, rhTSH와 고용량 방사성요오드를 투여한 군에서 90.2%로 가장 높은 성공률을 나타냈고 나머지군들은 통계적으로 유의하지 않은 차이를 보였다. 결과적으로 가장 좋은 치료 방법은 rhTSH와 저용량의 방사성요오드를 투여한 것이라는 결론을 내릴 수 있다.
따라서, rhTSH와 저용량 방사성요오드를 투여한 환자군은 감소된 방사선 노출로 더 효과적이고 유효한 치료를 한 것으로 나타났고 환자와 의료인들에게 더 유익한 것으로 나타났다<그림 3>．
따라서, 저위험 갑상샘 분화암 환자의 관리에서 rhTSH의 투여와 저용량 방사성요오드 투여로도 충분하다는 것을 알 수 있으며, 저위험성 갑상샘 분화암 환자들을 대상으로 요오드 투여 여부에 따른 상태를 추적 관찰하는 후속 연구가 진행 중이다.
▶저위험군 갑상샘암 환자에서의 방사성요오드치료 전략: 본 연구는 지난 2007년부터 2010년까지 프랑스에서 진행된 갑상샘 분화암 수술 후 저위험군에서 잔여 조직 제거를 위해 rhTSH를 투여하거나 투여하지 않은 환자의 고용량과 저용량 방사성요오드투여를 비교하기 위한 다기관, 무작위 연구다(Schlumberger M. NEJM 2012; 366:1663-73)．
rhTSH 투여 및 저용량(1.1GBq) 방사성요오드 투여를 통한 제거는 저위험군 갑상샘암 환자에서 충분한 효과를 보였다. 특히, rhTSH 투여군에서 눈물샘 및 침샘의 부작용 역시 더 적게 나타났다. 저용량 요오드 투여시 눈물샘 부작용 발생 비율은 rhTSH 투여군과 갑상샘호르몬 투여 중단군에서 각각 18%와 35%이었다.
또한 침샘 부작용 발생 비율 역시 각각 19%와 24%를 보였다. 따라서, 제거 성공률은 저용량 방사성요오드 투여군과 고용량 방사성요오드 투여군에서 별다른 차이가 없었고, rhTSH 투여군과 갑상샘호르몬 투여 중단군에서도 제거 성공률은 비슷했다. rhTSH와 저용량 방사성요오드 투여가 저위험군 갑상샘암 치료에서 가장 유리했다<그림4>．
▶중등도-고위험의 재발 위험 갑상샘암 환자에게서의 rhTSH 투여를 통한 잔여 갑상샘 제거(Retrospective Review): 중등도-고위험의 재발 위험 갑상샘암 환자에서 rhTSH 투여를 통한 잔여 갑상샘 제거에 대한 연구다(Hugo J et al.Thyroid 2012; 22:1007-15)．
10년 동안의 추적 조사 결과, 갑상샘호르몬 투여 중단군 (TWH)과 rhTSH 투여군의 NED확률(재발하지 않은)은 거의 비슷했다.
갑상샘호르몬 투여 중단군과 rhTSH투여군에서의 전체 집단 및 N쐜 병기상태에서의 치료 반응을 살펴본 결과, rhTSH 투여군에서의 반응이 더 좋았다(39.4% for rhTSH vs. 30% for THW). 평균 9년 간의 추적 관찰에서 갑상샘호르몬 투여 중단군(TWH)과 rhTSH투여군의 전체 집단 및 N1 병기에서의 NED확률을 비교한 결과, rhTSH 투여군의 재발 확률이나 잔존 종양이 남아 있을 확률은 유의한 통계학적 차이가 두군 간에 없었고 질병 사망과 재발 위험성에 대한 임상적 결과 역시 비슷하게 나타났다<그림 5>．
하지만, 주목할 만한 점으로는 N1병기에서는 rhTSH 투여군이 갑상샘호르몬 투여 중단군보다 치료 반응과 NED확률이 높게 나타났다는 점이다(42% for rhTSH vs. 36% for THW)<그림 5, 6>．
갑상샘 분화암 환자에서의 진단 및 치료 목적으로의 rhTSH의 사용
갑상샘 분화암(differentiated thyroid carcinoma, DTC)에 대한 rhTSH의 진단적, 약리학적 사용에 대해 알아봤다. 갑상샘 전절제 후 방사성요오드치료를 받은 환자를 대상으로 3개월 간 LT4를 확인한 후, 6∼12개월 간격으로 rhTSH를 투여해 갑상샘글로블린(Tg) 수치를 측정, 상태에 맞는 후속조치를 한다.
rhTSH를 투여 시 cut-off 수치보다 낮으면 1년 미만으로 rhTSH를 투여하고, cut-off 수치보다 높거나 초음파 및 CT에서 기형이 발견돼 이를 치료해야 하는 경우에는 rhTSH를 투여한다.
하지만 국내에서는 치료 목적으로서의 rhTSH 투여가 급여로 인정되지 않으므로, 국내에서 이를 고려한 적응증 확대가 필요하다(Pacini F et al. Best Practice & Research Clinical Endocrinology &Metabolism 2008; 22:1009-21)<그림 7> ．
타이로젠 보험 고시 기준 내용
▶타이로젠의 보험 기준: 갑상샘암 수술 후, 방사성요오드치료를 받은 환자의 추적 검사 시 처음 1회에 한해 보험 적용이 가능하다.
▶세부 보험 기준: △수술 후 환자의 추적 검사에서 4주 간 T4 중단 후 갑상샘 스캔 검사를 시도하는 중에 객관적으로 환자가 T4 중단으로 인해 심한 고통이나 부작용이 있는 것이 입증된 환자에서 투여된 경우 △65세 이상의 노인 △심폐기능 저하환자 △뇌하수체기능 저하환자 △과거 갑상샘암 증식이 빠르다는 객관적인 증거가 있는 환자에게서 투여된 경우
▶타이로젠의 확대적용: 따라서 타이로젠의 국내 보험 적용 확대가 필요하다. 이외에도 다양한 근거 자료를 통해 입증된 타이로젠의 보험 확대적용 가능 범위는 다음과 같다.
△저위험 갑상샘암 환자의 수술 후 방사성요오드치료 시(2007 FDA memo) △중등도-고위험 갑상샘암 환자의 수술 후 방사성요오드치료 시 △갑상샘글로블린(Tg)수치를 측정할 수 있는 환자의 추적 관찰 기간 동안 방사성요오드검사 시
▶타이로젠의 적용 절차: 국내 주요 병원에서도 여전히 타이로젠 적용 절차에 대한 합의를 이루지 않은 상태이다. 다음과 같이 각 병원의 임상적인 기준에 맞춰 타이로젠을 적용하고 있다<그림 8>．
국내에서 rhTSH 사용을 위하여 마련해야 할 근거 및 제안
우리나라 사람들은 식사를 통한 요오드섭취가 많으며, 기존에 방사성요오드검사를 시행한 환자의 경우 rhTSH투여에 대한 신뢰성 여부를 고려해야 할 것으로 생각된다. 앞으로 다기관 연구 및 갑상샘 절제 수술 후 잔류물 제거를 위해 일반적으로 적용할 수 있는 rhTSH의 사용 근거 역시 마련될 필요가 있다.
즉, 고용량과 저용량의 rhTSH 투여 시 그 프로토콜에 대한 종료점(end point)에 대한 합의가 필요할 것으로 여겨지며 SPECT/CT를 함께 사용하면 더욱 좋은 결과를 획득할 수 있을 것이다.
▶조사결과: 환자의 97%가 갑상샘호르몬 복용 중단 후 부종, 피로감 등 1가지 이상의 증상을 경험했다고 응답했다.
환자의 50%는 호르몬 복용을 다시 시작한 후에도 증상이 최소 3주 이상 지속된다고 응답했는데, 이 중 정상적인 생활로 회복되기까지 4주 이상이 소요되는 환자가 27%, 3∼4주라고 답한 환자는 32%, 1∼2주라고 답한 환자는 41%였다. 약 70%의 환자가 일상 생활에서 신체적, 심리적으로 지장을 받았다고 응답했다.
대한갑상선학회
패 널 토 의 |
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▶좌장: 이처럼 방사성요오드치료 시 환자들은 갑상샘기능저하증으로 인해 고통을 겪는다. 따라서, 방사성요오드치료 시기에 rhTSH의 투여가 매우 중요하다. 방사성요오드검사 시기에는 저용량의 131I를 투여하기 때문에 갑상샘기능저하로 인한 어려움이 상대적으로 적다. 방사성요오드치료 시기는 환자가 복합적으로 어려움을 겪는데다가 고용량의 131I를 투여하면 환자의 어려움이 가중된다. rhTSH를 1회만 투여한다고 하면, 초기 방사성요오드치료 시기에 투여하는 것이 적합하다. ▶좌장: 이미 신장기능이 감소해 혈청 크레아티닌 수치가 올라가 있는 환자는 어떤 치료 방법이 효과적인가? ▶이호영: 신장기능에 문제가 있는 환자는 부종 발생 위험이 높고 신장기능 감소로 인한 요오드 배출 지연으로 불필요한 피폭량이 늘어나기 때문에 rhTSH 투여가 효과적이다. ▶임석태: 추가적인 장점도 있다. rhTSH 투여군과 갑상샘호르몬 투여 중단군에 대한 간기능 연구를 시행한 결과, rhTSH 투여군에서는 간기능 수치 변화가 없었다. 또한, 올해 이비인후과와 함께 진행해 대한음성학회지에게 인간 재조합 갑상샘자극호르몬 투여 중단 시 부종으로 인한 목소리 변화에 대한 음성학적 연구에 따르면, rhTSH 투여군에서 부종이 적어 목소리 변화가 적었다. ▶배상균: 제품설명서에 따르면, 두번째 rhTSH 투여 후 72시간 후에 측정하게 되어 있는데 실제 현장에서는 어떠한가? ▶김병일: rhTSH가 보편화되지 않은 이유는 갑상샘호르몬 투여 중단과 달리 rhTSH 투여 시 혈청갑상샘글로블린(Tg) 수치가 일관적이지 않은 부분이 있기 때문이다. ▶이재훈: rhTSH 접종 1∼2일 후 혈액 샘플링을 통해 확인하면, Tg 수치가 충분히 상승하지 않은 경우가 있어 환자 퇴원 시 추가 샘플링을 통해 Tg 수치가 상승함을 확인한다. 추가적인 혈액 샘플링이 정확한 Tg 수치를 측정하는 데에 도움이 될 것으로 본다. ▶천기정: Tg 수치 측정에 대해서는 측정 시 변동폭이 있어 이에 따른 보완책이 필요하다. ▶좌장: 진단 목적의 방사성 요오드검사라 해도 131I를 복용일 뿐 아니라 검사 당일에도 Tg 수치를 측정해야 한다． 혈액 샘플링을 2회 해야하는 번거로움이 있지만 보다 정확한 수치 파악에는 도움이 될 것이라고 본다. ▶좌장: 방사성요오드치료 후 환자들이 가장 많이 호소하는 증상 중 하나가 침샘에 관한 증상이다. rhTSH가 이에 대한 이점이 있다면, 적극적인 rhTSH 사용의 근거가 될 것이다. ▶배상균: 2013년 Thyroid지 발표 내용을 보면, 갑상샘호르몬 투여 중단군에 비해 rhTSH 투여군이 침샘과 lachrymal fluid에 대한 부작용이 훨씬 적다는 보고가 있었다. ▶좌장: 해당 내용에 대해 다기관 연구를 시행하면 좋을 것 같다. 국내 상황에 맞는 연구가 필요하다. ▶좌장: 현재 병원별로 요오드제한식이 기준에 대해 많은 차이가 있어 요오드 수치에도 많은 차이가 있다. ▶홍일기: 국내에서는 요오드제한식이에 대한 구체적 가이드라인이 필요하다. 유럽은 4주 이상 요오드제한을 하는데, 환자들이 크게 불편함을 느끼지 않는다. 하지만 국내 환자는 갑상샘호르몬 투여 중단보다 요오드제한식이에 더 많은 어려움을 느낀다. ▶이호영: 또한, 갑상샘호르몬 투여 중단 기간 동안의 생활이 중요하다고 생각한다. 중단 기간에 부종 예방 등을 위해 환자들에게 식후 30분 정도의 운동을 권하고 있다. 환자 교육 후 소변 배출 감소 및 무기력감 등의 증상 호소 환자의 비율이 낮아졌다. |
