스타틴 사용에 있어 심장·신장의 의학적 연계성 심도있게 논의
한국·일본·중국 3개 나라 의사들이 9월 7~8일까지 부산에서 열린 심포지엄에서 아시아 환자들을 대상으로 한 스타틴의 다양한 임상 데이터를 공유했다．
이 자리에서는 스타틴 사용에 있어 심장과 신장의 의학적 연계성과 신장 건강의 중요성, 동맥경화 예방을 위한 스타틴 처방 등 스타틴과 관련한 다양한 내용들이 심도있게 논의됐다．
특히, 이번 심포지엄은 한·중·일의 아시아 주요 3개 나라의 심장내과·신경과·내분비내과·신장내과 전문의들이 한 자리에서 모여 의미가 컸으며, 스타틴의 사용에 대한 다학적 측면에 대한 분석이 이뤄졌다．
이날 심포지엄에서 발표된 내용을 간략히 소개하고, 주요 연자들을 통해 자세한 내용을 들어본다．<편집자주>
Turning to the next chapter for the role of Stain: Eliminate Coronary Artery Disease
콜레스테롤 저하 제제들이 보여준 심혈관계질환 위험 감소 효과를 다른 제제들은 아직까지는 보여주지 못하고 있다．
또 관상동맥질환은 콜레스테롤 질환에서 염증성 질환(inflammatory disease)으로 컨셉이 바뀌고 있으며, 스타틴은 ▲내피세포 기능(Endothelial function) 향상 ▲항염증 효과(Anti inflammatory effect) ▲항산화 효과(Anti oxidant action) ▲플라크 안정화(Plaque stabilization) ▲항혈전 효과(Anti thrombotic effect) 등으로 관상동맥질환에 대한 효과를 기대할 수 있다．
러한 스타틴의 다면적 효과(pleiotropic effect)는 스타틴간 차이가 있으며, 같은 스타틴 내에서도 고용량에서 더 높은 효과를 기대할 수 있다．
스타틴의 역할은 더욱 진화하고 있는데, 최근에는 건강한 젊은 환자를 대상으로 스타틴을 투여해 심혈관계질환을 예방하는 효과를 입증하기 위한 임상이 진행되고 있다．
Building Linkage with kidney and heart: Cardio-renal syndrome
따라서 신질환 환자들을 대상으로 어떻게 하면 신기능이 더 나빠지지 않게 관리할 수 있는지를 다루는 연구결과들이 나오고 있다．
최근 여러 데이터들에서 신장 기능이 많이 나빠지기 전에(중등도일 때) 아토르바스타틴과 같은 스타틴 계열의 약제를 투여할 경우, 단백뇨가 감소하고 크레아티닌 수치를 낮춰주는 등 신장기능이 나빠지는 것을 억제시키는 효과가 있다는 결과들이 나오고 있다．
말기신부전은 초기·중기의 신부전보다 스타틴의 효과가 떨어지기 때문에 초반에 스타틴으로 치료하는 것이 중요하다．
심장-신장 증후군(CRS)은 심장과 신장 기능이 서로에게 영향을 미친다는 개념인데, 스타틴은 심장 질환 뿐만 아니라, 신장 기능이 나빠지는 것을 억제하는 효과도 있어 만성 신부전환자들에게 사용돼야 한다는 것을 뒷받침해준다．
신질환 환자들을 대상으로 진행한 스타틴 임상에서 효과를 나타낸 스타틴은 아토르바스타틴·프라바스타틴·에제티미브+심바스타틴 등이 있다．
2010 ERA-EDTA(유럽신장 및 투석이식학회)에서 발표가 됐지만 논문으로 나오지 않은 데이터인 'PLANET 1, 2' 임상은 아토르바스타틴 80mg(리피토)을 사용했을 때 로수바스타틴 40mg(크레스토)보다 eGFR이 통계적으로 유의하게 증가한 것을 알 수 있다．
Use of statin in Asian populations - learning's from RCT and cohort analysis
'2010 Diabetes Research Clinical Practice'에 발표된 홍콩 데이터에 따르면, 기본적 위험요소(baseline risk factor)에 상관없이, 스타틴은 제2형 당뇨병 환자의 신기능 장애(renal dysfunction) 감소와 상관이 있었다．
서양인과 아시아인에서의 스타틴 투여에 대한 안전성 비교 결과, 비슷한 안전성 프로파일을 보여줬다．
아토르바스타틴은 전용량에 걸쳐 아시아인과 전인종의 안전성 데이터는 비슷한 결과를 보여줬다. 이러한 결과는 당뇨병이나 만성신부전 등 고위험군의 아시아 환자에게도 더욱 적극적인 치료를 해야 한다는 것을 의미한다．
The next organ to be considered for Dyslipidemia Treatment; Kidney
KDIGO(세계신장병 예후개선위원회)의 가이드라인은 기존의 LDL-C 타깃 수치를 설정하지 않고, 심혈관계질환 위험요소를 고려해 신부전 환자에게 스타틴을 권고하고 있다．
아토르바스타틴은 TNT-CKD, CARDS-CKD, GREACE-CKD, PLANET 등에서 eGFR 개선, 단백뇨 감소 등 신기능에 대한 효과를 보였다．
현재 만성신부전 환자에게서 아토르바스타틴이 신기능(구체적으로는 GFR)에 미치는 영향을 확인하기 위한 임상들이 진행중에 있다．
▶구본권 교수 : 이번 미팅은 두 가지 의미가 있다. 하나는 심장내과·내분비내과·신경과·신장내과 전문의들이 모여서 종합적인 환자 관리에 대한 논의를 했다는 것이고, 두번째는 아시아라는 특수한 상황이 반영됐다는 것이다.
지금까지 우리가 사용한 데이터는 외국에서 온 데이터가 많았던 것이 사실이다. 이번 심포지엄에서 아시아 각 국가에서 온 전문의들이 활발하게 논의에 참여한 가운데, 향후 아시아 환자에 특화돼 평가하고 치료하는 매니지먼트 플랜 등의 기반을 만드는 자리가 됐다고 생각한다.
▶Kong 교수 : 이번 심포지엄에서는 스타틴이 어떻게 심장·신장, 또는 암에 영향을 미치는지를 홍콩 당뇨협회 데이터를 바탕으로 발표를 했다.
또 'Asia Safety Data'를 발표했는데, 이것은 기존에 아토르바스타틴으로 시행했던 58개의 국제임상연구에서 아시아인을 추출해 시행한 후향적 메타분석 결과다. 이 분석을 통해 아시아인들에게 스타틴 사용이 안전하다는 것이 증명됐다.
아토르바스타틴을 복용하는 아시아인에게서 이상반응 발생률이 높아진다는 증거는 발견되지 않았다. 특히 스타틴 80mg이 고용량임에도 불구하고 안전하다는 것이 데이터를 통해 증명됐다.
Q. 스타틴을 사용하는데 있어 신장 안전성에 대한 이슈가 과거에도 다뤄졌는가?
▶차태준 교수 : 2000년대 초반에도 만성 신부전(특히 수술한) 환자들을 대상으로 아토르바스타틴이나 로수바스타틴을 사용한 연구가 이뤄졌는데, 연구결과들은 네거티브로 나왔다.
따라서 의료진들은 만성신부전이 심한 환자에게는 스타틴을 쓰지 않는 것으로, 혹은 쓰더라도 효과를 크게 기대할 수 없는 것으로 여겼다.
그러나 최근 전반적으로 노령환자들이 많아지면서 심장병 환자 뿐 아니라 만성 신부전 등 콩팥 기능이 좋지 않은 환자들의 수가 급증하면서 신질환 환자들을 대상으로 어떻게 하면 신기능이 더 나빠지지 않게 관리할 수 있는지에 대한 연구결과들이 나오고 있다.
이와 관련한 데이터들을 보면, 신장 기능이 많이 나빠지기 전에 아토르바스타틴과 같은 스타틴 계열의 약제를 투여할 때 단백뇨가 감소하고 크레아티닌 수치를 낮춰주는 등 신장기능이 나빠지는 것을 억제시키는 효과가 있다는 것을 알 수 있다.
어떻게 하면 말기 신부전을 막을 수 있는지가 중요하다. 말기신부전이 올 경우 그 전보다 스타틴의 효과가 떨어지기 때문이다. 따라서 초반에 스타틴으로 치료하는 것이 좋지 않겠느냐는 것이 중요한 개념으로 떠오르고 있다.
Q. 스타틴 제제들의 안전성 측면에 대한 연구가 많이 이뤄졌다. 신장 안전성과 관련된 부분은 어떠한가?
▶차태준 교수 : 2011년 FDA에서 부작용에 대한 케이스를 모아서 발표한 적이 있다. 이 자료에 따르면 신부전(renal failure)이 나타난 빈도가 아토르바스타틴이 가장 적었다. 물론 다른 약제들도 데이터가 나와 있기는 하지만 이 자리에서 의학적으로 좋다 나쁘다를 얘기할 순 없다.
또 2010 ERA-EDTA에서 발표가 됐지만 논문으로 나오지 않은 데이터가 있다. 그것이 로수바스타틴이 진행한 'PLANET 1, 2'라는 임상이다.
이 임상결과 로수바스타틴 40mg을 사용했을 때 신부전 사건이 아토르바스타틴 80mg을 사용했을 때 보다 통계적으로 유의하게 증가했었다. 이밖에 신질환 환자를 대상으로 진행한 최근에 나온 'SHARP ' 임상이 있다.
Q. 스타틴의 신장 안전성과 관련된 임상이 한국에서 진행된 적이 있나?
▶차태준 교수 : 국내에는 없다.
Q. 이번에 발표한 아시아 데이터에서 아시아인들에게 신장 기능과 관련해 어떤 결론이 나왔는가?
▶Kong 교수 : 아시아인들의 신장 안전성 관련 데이터를 살펴봤다. 분석한 환자 수가 3000명 정도로 많지는 않지만, 아시아인들의 신장 안전성 데이터는 백인들과 비교했을 때 비슷했다. 결론적으로 아시아인들에게도 아토르바스타틴이 안전하다고 말할 수 있다.
이 결과는 곧 논문으로 발표 할 예정이다. 이 데이터는 매우 설득력 있다고 말할 수 있다. 특히 신장 기능 장애가 있는 환자들에게는 의미 있는 데이터다.
Q. 이번 강의에서는 신장이 나빠지기 전에 스타틴을 사용하는 것이 좋다는 얘기가 나왔다. 그렇다면 스타틴 제제들이 앞으로 신장 안전성을 확보해야 한다고 얘기할 수 있나?
▶구본권 교수 : 심혈관질환 환자들이 신장질환을 갖고 있는 경우가 많기 때문에 신장 안전성 측면이 중요하게 여겨져야 할 것으로 보인다. 해외에서 관련 연구는 활발히 이뤄져왔다. 국내에서도 아직까지 큰 연구는 없었지만 하위연구로 진행되고 있는 것으로 알고 있다. 외국 데이터와 큰 차이 없을 것으로 보인다.
스타틴이 신장 기능을 좋게 하려고 쓰는 약은 아니지만, 최근 여러 가지 연구결과를 통해서 신장 안전성과 관련이 있다는 것을 알 수 있다. 특히 아토르바스타틴은 고용량에서도 신장 기능을 나쁘게 하지 않고, 오히려 호전 시킬 수 있다는 긍정적인 결과가 나왔다.
신장기능이 완전히 망가져서 투석을 해야하는 환자에게는 아직까지 스타틴의 명확한 효과를 볼 수 없지만, 그 이전 상태의 환자에게는 오히려 적극적으로 스타틴을 고용량으로 써서 콜레스테롤 레벨을 떨어뜨리는 방향이 전 세계적으로 잡혀가는 것 같고, 국내에서도 그렇게 될 것으로 생각한다.
Q. 국내·외 가이드라인에 이같은 내용이 권고되어 있는가?
▶차태준 교수 : KDIGO(세계신장병 예후개선위원회) 가이드라인에서는 LDL 콜레스테롤을 타깃으로 하지 말고, 신기능이 떨어진 환자에게 스타틴을 투여하는 것을 권고하고 있다.
▶야스다 교수 : 새롭게 개정될 KDIGO 가이드라인에서는 대부분의 CKD(만성신질환) 환자에게 스타틴을 LDL 콜레스테롤 수치와 상관없이 쓰라고 권고돼 있다.
LDL 콜레스테롤에 상관없이 쓰라는 점이 매우 중요한 포인트이다. 어떻게 스타틴이 CKD 환자에게서 신기능을 개선시키는지에 대한 매커니즘은 아직 명확히 밝혀지지 않았다. 그래서 CKD 환자들에게는 아직까지 LDL 콜레스테롤의 타깃 레벨은 없다.
▶차태준 교수 : 야스다 교수가 얘기한 것은 신장기능이 안좋은 사람들에게는 LDL 콜레스테롤을 어디까지 떨어뜨리라는 타깃도 없고, LDL 콜레스테롤이 얼마만큼 높을때부터 쓰라는 것도 없이 그냥 스타틴을 쓰라는 것이다. 그리고 그렇게 썼더니 지금까지는 긍정적인 결과가 나왔다는 얘기다.
야스다 교수가 언급한 스타틴은 로수바스타틴은 아니고 아토르바스타틴에 해당한다. 로수바스타틴은 신장 기능이 나빠져있는 상태에서 고용량을 쓰면 신장 기능이 더 나빠진다.
실제로 NKF(미국국립신장재단) 가이드라인에서는 신장기능이 조금이라도 좋지 않은 환자에게는 로수바스타틴을 5mg으로 사용하라고 돼 있다. 아토르바스타틴은 80mg도 안전하지만, 처음 시작 용량은 저용량으로 시작하는 것이 낫고, 크게 문제 없이 치료할 수는 있다. 신장 기능을 고려할 때에는 약제 선택이 생각보다 중요하다.
Q. 리피토가 신장 안전성 측면에서 경쟁성을 확보한 것으로 볼 수 있는 것인가?
▶Kong 교수 : 아토르바스타틴의 경우, 10mg에서 80mg까지 전 용량에서 안전성 데이터를 확보했기 때문에 저용량도 안전하다고 보면 된다.
▶차태준 교수 : <Lancet>에 실렸던 'GISSI-HF trial'이라는 임상연구 결과를 보면 심부전이 있는 환자에게서 로수바스타틴을 썼을 때가 효과가 없는 것으로 나왔다. 그 후에도 심부전과 관련해서는 로수바스타틴의 결과가 좋지 않은 것으로 나와 있다. 따라서 심장 기능이 안 좋으면서 신장기능도 좋지 않은 환자인 경우에는 아무래도 네거티브로 나왔던 약제를 선택하는 것보다는 그렇지 않은 약제를 선택하는 게 좋은데, 그게 명확하지는 않다.
그리고 고용량 로수바스타틴의 경우에는 문제가 있는 것으로 나와 있는데, 고용량의 아토바스타틴은 해가 없다고 돼 있다.
▶구본권 교수 : 스타틴의 역할 중 가장 중요한 것은 콜레스테롤을 낮추는 것이다. 따라서 그런 면에서는 똑같은 효능을 갖고 있으면 어떤 약을 선택해도 상관이 없다. 그러나 신장기능에 장애가 있거나 신장기능의 문제가 환자의 예후에 중요한 영향을 미치는 경우라면, 아토르바스타틴이 확실한 차별점이 있다고 볼 수 있다.
▶야스다 교수 : 일본에서는 CKD 환자에게 스타틴을 사용할 때 더 많은 부작용이 나타난다. 그러나 이것이 스타틴의 직접적 영향은 아니라고 본다. 왜냐하면 CKD 환자들은 이미 상태가 좋지 않은 사람들이 많기 때문이다.
KDIGO 가이드라인에서 로수바스타틴은 5mg, 아토르바스타틴은 10mg을 권고한다. 즉 신기능이 좋지 않은 환자에게는 고용량을 쓰지 않는다.
▶차태준 교수 : 정확히 짚고 넘어가야 하는 것은, CKD환자의 경우 모든 스타틴은 문제를 일으킬 수 있다. 그러나 CKD가 없거나, CKD 초기 단계이거나, 동반질환이 없는 경우는 조금 다른 효과들이 있다.
스타틴을 처방할 때에는 치료의 목적이 콜레스테롤 저하를 위한 것인지, 아니면 신장을 생각하고 치료해야 하는지 등 컨셉에 따라 약제 선택이 달라진다. 만성 신부전으로 질환을 겪게 되면 고지혈증 치료보다 신장 치료가 중점이 돼야 한다. 이 때문에 진료 과마다 스타틴을 사용하는데 있어 차이를 보이기도 한다.
