서울대병원 순환기내과 이상언·김효수 교수 연구팀 연구결과 발표
암과 혈관 생성 억제하는 새로운 치료제 개발의 중요한 단서 제공
정상세포까지 파괴하는 기존 항암제의 한계를 넘어서 암세포 성장을 억제하는 새로운 치료제 개발의 중요한 단서를 제공할 것으로 기대된다.
서울대병원 순환기내과 이상언·김효수 교수 연구팀은 대식세포의 PPARdelta(퍼옥시즘 증강제 활성화 수용체 델타)라는 전사인자가 암세포에 의해 활성화되면 암세포 제거 임무를 띤 대식세포가 오히려 암세포 성장을 돕는다는 사실을 밝혔다. 그리하여 대식세포의 PPARdelta를 차단하면 암세포 성장이 억제됨을 증명했다.
그 후, 두 군에 폐암세포를 이식했다. 이식 2주째 암세포의 크기를 분석한 결과, PPARdelta가 없는 실험군에서는 107.94㎣인 반면, PPARdelta가 있는 대조군에서는 229.45 ㎣로 나타났다.
암세포의 무게도 실험군에서는 45mg인 반면, 대조군에서는 122.2mg로 나타났다.
연구팀은 두 군의 암세포를 떼어내 조직검사를 한 결과, 혈관에 의해 영양과 산소공급이 되지 않을 때 생기는 세포 괴사 부위가 실험군이 대조군에 비해 더 크게 나타났다. 또 암세포의 혈관 밀집도를 분석한 결과, 실험군이 대조군에 비해 암세포 내에 혈관이 더 적게 형성됐다.<그림1>
연구팀은 PPARdelta 미발현 생쥐의 골수를 정상 생쥐에 이식해 대식세포에서만 특이적으로 PPARdelta가 미발현되는 생쥐(실험군)와 PPARdelta 발현 생쥐의 골수를 정상 생쥐에 이식해 대식세포에서도 PPARdelta가 발현되는 생쥐(대조군)을 만듦.
이들에게 폐암세포를 이식해 암의 크기를 비교한 결과, 이식 2주째 암의 부피(왼쪽 위 107.94mm vs 229.45 mm3)와 무게(오른쪽 위, 45mg vs 122.2mg) 모두 실험군이 대조군에 비해 더 작게 나타남.
폐암세포 조직 검사 후, 혈관에 의해 영양과 산소공급이 되지 않을 때 생기는 세포 괴사 부위(아래, 암 조직에서 세포 괴사 부위(N)가 차지하는 비율, 47.61% vs 35.14%)를 분석한 결과, 실험군이 대조군에 비해 더 크게 나타남.
연구팀은 그 기전을 규명한 결과, 폐암세포에서 발현되는 M-CSF가 주변 대식세포의 'Fatty acid synthase'라는 효소의 발현을 증가시키고, PPARdelta를 활성화 시키는 것을 확인했다. 또 그 결과 대식세포에서는 IL-10이라는 사이토카인을 생산해 암세포의 이동과 혈관 생성을 촉진시키는 것을 밝혔다.<그림2>
암세포에서 분비되는 M-CSF에 의해 대식세포에서는 FASN의 발현이 증가하고 이로 인해 PPARdelta가 활성화되면 대식 세포에서는 IL-10이라는 사이토카인의 발현이 증가하게 된다. IL-10은 암세포의 조직내 침입을 증가시키고 새로운 혈관생성을 촉진해 암조직의 성장을 돕는다. 대식 세포 내 PPARdelta의 발현을 억제하면 이러한 과정이 차단되어 암의 성장을 억제할 수 있다.
김 교수에 따르면 암세포는 주변에 있는 정상 세포들로부터 도움을 받아 빠르게 자라고 전이도 일으킨다. 이렇게 암세포를 돕는 핵심 세포 중 하나가 대식세포(macrophage)다.
정상적인 대식세포는 외부 침입 균을 제거하는 역할을 하며, 암세포가 생겨도 이를 인지하고 제거해야 한다. 하지만 암세포에 길들여지면 암세포의 생존과 이동, 영양 공급에 중요한 혈관 생성을 촉진시킨다.
대식세포가 우리 몸을 보호하는 역할을 저버리고 암세포의 성장을 돕는 '배신'을 일으키는 기전은, 암 치료의 새로운 타깃으로서 국제적으로 활발하게 연구가 이뤄지고 있다.
PPARdelta 촉진제는 기존에 대사질환의 치료제로서 세계적인 제약회사인 GSK에 의해 개발됐다가 암의 발생을 증가시킬 수 있다는 우려가 제기 되면서 중단됐다.
그러나 이번 연구는 PPARdelta에 의한 암 발생 기전을 밝힘으로써 이러한 부작용을 피하고 PPARdelta 활성의 긍정적인 면을 부각시키는 신약제의 필요성에 대한 논리적 근거를 제공했다는 평가를 받고 있다.
연구팀은 후속연구도 계획하고 있다. 현재 PPARdelta 차단제를 이용하여 대식세포 내 PPARdelta의 활성을 선택적으로 차단하는 방법을 개발하고 있는 것.
한편, 이번 연구는 연구중심병원사업, 보건복지부 세계선도 의생명과학자 육성 사업, 선도형세포치료사업단 그리고 한국연구재단의 줄기세포 우수연구팀 사업의 지원을 받아 이뤄졌다.
또 이 연구는 세계 최고 과학 권위지인 <셀(Cell)>의 자매지 <Cell Reports> 3월 호에 'M-CSF from cancer cells induces fatty-acid-synthase and PPARbeta/delta activation in tumor myeloid cells leading to tumor progression' 이란 제목으로 게재됐다.
