다발골수종은 치료 선택의 폭이 넓지 않은 질환이다.  고가의 비용과 다양하지 않은 치료약제로 인해 환자 치료 를 할때 난감한 상황이 종종 발생한다. <의협신문>은 이번 심포지엄을 통해 효과적인 다발골수종 치료에 어떤 약물을 선택할 것인가를 살펴보는 자리를 마련했다.

또한 다발골수종 환자에서 치료 지침의 합의점을 임상의의 관점에서 검토하고, 약물 치료시 쟁점에 대한 합의점도 고찰했다．

※ 장 소 : 서울 소공동 롯데호텔
※ 일 시 : 2014년 3월 15일

 

주제발표 1> 증례를 통해 살펴본 장기간 지속되는 레날리도마이드의 효과-다발골수종의 진단

레날리도마이드의 작용기전

레날리도마이드는 다발골수종 세포의 증식을 억제하는 종양억제 효과(tumoricidal effect)와 면역기능 향상을 통한 종양세포를 제거하는 면역조절 효과(immunomodulatory effect)를 가진 약물이다.　

즉, 암세포의 세포주기를 차단(cell cycle arrest)시켜 종양세포의 증식을 억제하고, IL-6과 VEGF 등 사이토카인의 발현을 감소시켜 다발골수종 세포의 증식을 억제하는 효과를 나타낸다.

이뿐 아니라, NK 세포와 T 세포/B 세포에 관여하여 IL-2, IFN-γ, CD40L의 발현을 증가시킴으로써 면역세포의 활성화를 통해 면역기능이 개선되는 면역조절 효과가 있다.

임상연구를 통해 살펴본 레날리도마이드의 효용성

MM-009연구는 미국과 캐나다의 재발성 다발골수종 환자 353명 대상으로 진행했으며, MM-010 연구는 이스라엘의 재발성 다발골수종 환자 351명을 대상으로 진행했다. 레날리도마이드/덱사메타손 병용투여군과 위약/덱사메타손 병용투여군을 비교했다.

연구 결과 TTP는 레날리도마이드/덱사메타손 병용투여군에서 13.4개월이었고 위약군에서 4.6개월로 레날리도마이드가 위약에 비해 우월했다(p<0.001). 위약/엑사메타손 병용 투여환자의 48%가 레날리미도마이드/덱사메타손 병용투여군으로 교차됐음에도 전체생존기간(Median OS)은 레날리도마이드/덱사메타손 병용투여군에서 38개월, 위약/덱사메타손 31.6개월(p=0.045)로 생존기간 연장효과가 입증됐다．

한편 레날리도마이드를 투여하기에 좋은 시점에 대해 분석한 MM-009 및 MM-010 하위연구 결과에서는 레날리도마이드는 한 요법을 시행한 후 즉각적으로 후속요법으로 시행할 경우 가장 효과가 높은 것으로 보고됐다.

2009년 Stadtmauer 등이 진행한 연구에서 레날리도마이드/덱사메타손 병용투여 요법을 시행하기 전 한 개의 치료요법을 시행한 경우와 2개 이상의 치료요법을 시행한 후 질환의 진행 시간을 비교한 결과, 한 개의 치료요법만 시행한 후 레날리도마이드/덱사메타손을 연속으로 시행한 경우가 가장 효과적이었으며<그림 1>, 완전관해 및 매우좋은 부분관해(VGPR) 역시 한 개의 치료요법이 선행된 경우가 그렇지 않은 경우에 비해 더 우월한 것으로 보고된 바 있다<그림 2>.

또한 전체생존기간도 42개월 VS 35.8개월로 한 개의 치료요법만 시행하고 레날리도마이드/덱사메타손을 시행한 경우가 그렇지 않은 경우에 비해 우월하게 나타났다.

2010년에 Harousseau 등이 시행한 MM-009 및 MM-010 하위연구에서는 레날리도마이드/덱사메타손 병용투여 시 완전관해/매우좋은 부분관해(VGPR)와 부분관해를 비교했다.

약 82%의 환자가 부분관해를 나타낸 후 완전관해/매우좋은 부분관해(VGPR)를 나타냈고 부분관해를 보인 환자의 50.5%가 최종적으로 완전관해/매우좋은 부분관해(VGPR)를 나타냈다.

이렇게 지속적으로 병용치료를 시행할 경우 완전 관해/매우좋은 부분관해(VGPR)를 보인 환자군에서 부분관해를 보인 환자군에 비해 12개월이 경과한 후 질환이 진행되는 시간 및 반응이 나타나는 기간이 연장되는 것으로 보고됐다. 그러므로 지속적으로 사용해 최적의 반응을 이끌어내는 것이 관건이다.

덱사메타손과의 병용 치료 시덱사메타손의 용량이 치료에 미치는 영향

레날리도마이드/덱사메타손 병용 치료 시 고용량 덱사메타손 요법을 지속한 환자군에 비해 감량한 환자군의 경우 좋은 관해를 보이는데, 임상연구에서 저용량 덱사메타손을 병용한 군의 생존율이 고용량 덱사메타손을 병용한 환자군에 비해 높은 것으로 보고된 바 있다(Lancet Oncol. 2010; 11(1): 29-37). 즉 고용량 덱사메타손 병용 시 사망이 빨리 발생하는 것은 독성때문으로 추정된다.

고용량 덱사메타손은 불응성 질환 또는 골수종으로 기인한 척수 압박 및 신병증(myeloma cast nephropathy )으로 인해 급성 신부전을 유도할 수 있는 가능성이 보고된 바 있다.

한편 덱사메타손은 레날리도마이드의 면역조절 효과를 감소시킬 수 있는데, 고용량 덱사메타손을 투여한 경우 IL-2 생성을 감소되는 것이 보고됐다. 레날리도마이드에 반응률이 높은 환자군은 덱사메타손의 병용 없이도 강력한 면역조절 기능을 나타낼 수 있다.

결 론

레날리도마이드는 다발골수종 환자에서 종양억제 효과 및 면역조절 효과를 나타내는 약물로 많은 임상연구에서 재발성/불응성 다발골수종에서 효과적인 것으로 보고됐다.

또한 부분관해를 보인 경우에도 덱사메타손과 병용 치료를 지속할 경우 다발골수종 환자의 생존율을 개선시킬 수 있는 것으로 알려져 있다. 또한 레날리도마이드와 덱사메타손의 병용치료 시 덱사메타손의 용량을 감소시키는 것이 독성을 감소시켜 치료 결과를 향상시킬 수 있을 것이다.

주제발표 2> 증례 고찰을 통해 살펴본 다발골수종의 이상적인 치료요법

<증례 1> 1차 요법으로 VMP 치료로 부분관해를 나타낸 74세 남성 환자

중증의 요통과 허약함을 보인 74세 남성 환자로 2012년 5월 다발골수종으로 진단받았다. 환자는 VMP(보르테조밉·맥페란·프레드니손) 요법으로 치료했고 9주기를 마쳤으나 부분관해에 그쳤다.

치료가 끝나고 3개월 후 혈청의 M protein이 증가하기 시작해서 IgG-kappa가 0.87g/dl로(초기: 2.46, 최대: 0.08 g/dl) 다발골수종이 진행되는 것으로 진단됐다.

VMP 치료가 끝나고 3개월 후 재발되어 기간이 짧다고 여겨져 보르테조밉 치료보다는 레날리도마이드/덱사메타손 치료를 하기로 결정했다. 레날리도마이드는 28일 주기 중 1∼21일간 1일 1회 25mg을 투여했으며, 덱사메타손은 1일 1회 40mg을 투여했다.

환자는 5 주기를 성공적으로 시행해 혈청학적으로 완전 관해를 보였다.

VISTA 연구에서도 VMP 치료 후 후속 치료 시 레날리도마이드 병용요법, 탈리도마이드 병용요법, 보르테조밉 단독요법 혹은 병용요법군으로 분류해 살펴본 결과, 보르테조밉 치료 후 레날리도마이드로 변경한 레날리도마이드 병용요법군에서 보르테조밉 단독요법 혹은 병용요법군보다 전체적인 반응률이 가장 좋았다. 그 이유로 보르테조밉 치료 후 레날리도마이드나 탈리도마이드는 면역 반응을 증가시켜 관해를 더 증가시키는 것으로 추측되고 있다.

한편, 탈리도마이드의 경우 신경병증이 큰 부작용으로 인해 보르테조밉 치료 후에는 레날리도마이드 병용요법이 가장 선호될 수 있는 실정이다<그림 3>. 

<증례 2> 보르테조밉 치료에 반응하지 않는 자가골수세포이식(ASCT) 후 다발골수종이 재발한 64세 여성 환자

1개월간 골반 통증이 지속된 64세 여성 환자로 2002년 다발골수종으로 진단돼 1차적으로 VAD(빈크리스틴·아드리아마이신·덱사메타손의 병용) 치료와 자가골수세포이식 후 완전관해를 획득했다.

8년간 잘 지내다가 골반 통증을 호소하기 시작했고 재발한 것으로 진단돼 VD 구제요법을 시행했으나 반응이 좋지 않았고 신경병증 Grade 2로 진단됐다. IgG-kappa는 1.14 g/dl, VD 구제요법을 시행한 후 0.95로 재발성/불응성 다발골수종으로 진단받았다.

이 환자의 경우 VD 구제요법의 반응이 좋지 않았으므로 환자의 신경병증을 관리하면서 레날리도마이드/덱사메타손 요법으로 치료하기로 결정했다.

레날리도마이드는 28일 주기 중 1∼21일간 1일 1회 15mg으로 투여했고 17번째 주기에는 25mg으로 투여했다. 덱사메타손은 매주 1일 1회 30mg을 투여했다. 환자는 29번째 주기에서 매우 좋은 부분관해를 얻었다.

환자가 고령이었으므로 재발 후 2차 자가골수세포이식도 고려해 보았으나, 비용을 고려해 시행한 레날리도마이드/덱사메타손 요법만으로 좋은 결과를 얻을 수 있었다.

주제발표 3> [Consensus] 재발성/불응성 골수종에서 레날리도마이드 치료의 합의점

골수종 환자에서 레날리도마이드를 이용한 치료 지침의 합의점을 임상의의 관점에서 검토해 보고, 한국의 임상의들의 입장에서 레날리도마이드 치료 쟁점에 대한 합의점을 고찰해보고자 한다. 

레날리도마이드/덱사메타손 최적의 시점

유럽의 경우 첫 재발 시 레날리도마이드/덱사메타손을 사용하면 가장 효과적이며 이전의 치료와 관계 없이 투여할 수 있는 것으로 알려져 있다(Dimopoulos MA et al. 2011). 캐나다에서도 레날리도마이드는 이전 치료와 관계없이 시작할 수 있다(Reece D et al. 2012).

반면, 국내의 경우 보르테조밉 치료에 실패한 경우 보험적용이 가능한 상태이다. 치료의 실패는 치료하는 동안 질병이 진행되거나, 마지막 용량을 투여한 후 2개월 이내 질환이 진행되는 것으로 정의한다．

한편 보르테조밉 재치료에 대한 국내 가이드라인은 초기 치료에서 반응이 나타나고, 마지막 보르테조밉 치료 후 6개월이 지났을 때로, 치료에 대한 내성의 기준은 비혈액학적 독성 Grade 3 이상인 경우이며, 신경학적 독성의 경우 아직 확실하게 정의되지 않은 상태이다.

보르테조밉 재치료보다 레날리도마이드/덱사메타손이 고려되는 경우로는 보르테조밉으로 치료된 기간이 짧거나 신경병증이 지속되는 경우 혹은 환자가 선호하는 경우가 있으며 보험여부는 아직 확실하지 않다.

레날리도마이드/덱사메타손 치료 시 권고되는 덱사메타손의 시작 용량

표준요법에 비해 효능이 감소되지 않을 경우, 저용량 덱사메타손 요법은 내약성에서 우월하며 용량 조절은 환자의 나이에 따라 하도록 한다(Dimopoulos MA et al. 2011). 이 연구에서 권고하는 용량은 65세 미만은 28일 주기를 기준으로 처음 4주기 동안은 1∼4, 9∼12, 17∼20일에 1일 1회 40mg을 투여한다. 65∼75세의 환자는 일주일에 40mg, 75세 이상은 환자는 일주일에 20mg을 투여한다.

보다 세부적으로 살펴보면 캐나다에서는 한달 동안 매 일주일마다(1, 8, 15, 22, 28일) 덱사메타손 20∼40mg을 투여하도록 권고하고(Reece D et al. 2012), 국내에서는 28일 주기를 기준으로 처음 4주기 동안은 1∼4, 9∼12, 17∼20일에 1일 1회 40mg 투여를 권장하고 있다.

레날리도마이드/덱사메타손 치료의 최적기간

해외에서는 레날리도마이드/덱사메타손을 질환이 진행되거나 독성으로 인해 치료가 어려울 때까지 하도록 권고하고 있다(Dimopoulos MA et al. 2011, Reece D et al. 2012)．

국내 보험 가인드라인에서는 첫 4주기 투여 이후 부분관해 이상의 반응을 보이면 지속적인 치료가 가능하며, 첫 4주기 이후부터는 매 2주기마다 부분관해 이상의 반응을 보이는 것으로 기준을 정하고 있다．

부작용 관리

▶정맥혈전색전증 예방: 레날리도마이드/덱사메타손 치료를 받는 환자들은 정맥혈전색전증을 예방할 필요성이 있다.

혈전증 기왕력이 없는 환자의 경우 아스피린 81mg/day 또는 325mg/day가 권고되고 있으며 100,000/㎕이 넘는 안정적인 혈소판 수를 가진 환자의 경우 와파린을 고려해 볼 수 있다. 다만 50,000/㎕미만으로 혈소판이 감소한 경우에는 이러한 예방요법을 중단한 후 역치 이상일때 다시 약물 투여를 시작해야 할 것이다.

▶발진: 레날리도마이드/덱사메타손 치료를 받다가 국소형 발진이 발생할 경우 항히스타민제와 국소 스테로이드를 사용할 수 있다.

다만 확산형, 박탈/박리형, 물집형 발진이 진행될 경우 치료를 중단해야 한다(Dimopoulos MA et al 2011). 발진은 치료 후 첫 몇 주간 발생하기 쉬우며 발진이 심해지면 레날리도마이드의 용량을 줄이거나 중단해야 한다(Reece D et al 2012).

고령 환자에서 레날리도마이드 치료

레날리도마이드는 연령과 관계없이 재발성 불응성 다발골수종 환자에게 적절한 선택이다. 다발골수종을 앓는 고령의 환자에게 레날리도마이드/덱사메타손 치료는 가장 효과적이고 내약성이 좋은 치료요법 중 하나로 여겨진다(Dimopoulos MA et al 2011). 특별한 동반질환이 없는 고령의 환자에서 덱사메타손은 1주일에 40mg 투여로 시작하며 40mg이 맞지 않으면 1주일에 20mg을 투여하며 이보다 노쇠한 환자의 경우 16mg에서 시작할 수 있다(Reece D et al 2012).

패널토의

▶이제중 교수 : 보르테조밉으로 치료를 받아 '관해' 상태가 지속되다 6개월 후 재발하는 경우에는 어떻게 해야 하는지?

▶김기현 교수 : 앞서 강연에서 발표한 보르테조밉 치료가 가능한 사례를 살펴보고자 한다. 증후성 다발골수종 3기(ISS stage III)인 67세 여성 환자의 경우 VMP 치료로 2주기 이후 매우 좋은 관해를 나타낸 후 9주기에 치료를 끝냈으며 9달 후 질환이 진행됐다.

치료하는 동안 통증을 동반한 Grade 1 신경병증으로 가바펜틴 1일 300mg을 투여 받은 경우 보르테조밉으로 치료가 가능하다. 보험사례는 어떤지?

▶이재훈 교수: VMP 치료 후 관해가 됐는데 6개월 후 재발한 환자의 경우 보르테조밉으로 다시 치료가 가능한데 합리적인지 고려해야 할 것이다. 효과에 대한 만족도 부분과 신경독성으로 인해 치료가 중단될 경우가 빈번하기에 개인적으로는 레날리도마이드로 치료하는 것을 권장하고 싶다.

다만 보험급여 여부가 관건이 될 수 있다. 현실적으로는 보르테조밉을 사용한 치료 비용이 만만치 않기에 레날리도마이드 치료도 고려하면 어떨까 싶다. 임상의의 입장에서는 두 약물을 병용해도 다 보험적용을 받을 수 있으면 한다.

환자에게 적합한 치료를 위한 약물 선택 시 보험으로 인한 제한이 커서 최적의 치료를 놓칠 수 있기 때문이다. 이는 개인적으로 접근할 이슈는 아니고 학회적인 차원에서 접근해야 할 것이다.

▶손상균 교수 : 동의한다. 임상에서는 보르테조밉으로 치료 후 재발시 레날리도마이드로 바꿀 수도 있고 이후 보르테조밉을 다시 사용할 수 있어야 하는데 이에 대한 보험급여를 인정해 줘야 한다．

▶김기현 교수: 현실적인 상황과 환자의 필요에 발맞추어 학회차원에서의 보험급여 가이드라인 개선이 필요할 것 같다．

▶윤성수 교수: 보험급여 기준을 정할 때 임상의로서 한정된 자원 내에서 합리적인 도출안을 구상해 심평원이나 보험공단 쪽으로 제출하고 이에 대해 답변을 하도록 하는 방법도 좋을 것이라 생각된다．

▶이재훈 교수: 훌륭한 의견들 감사합니다. 이상으로 심포지엄을 마치겠습니다.